9. Notatki z międzynarodowej konferencji nt. autyzmu – Berlin, 2011 rok

Organizator: Autismus ursachengerecht behandeln e.V.

Termin:8-9 października 2011 r.

Prelegenci: dr William Shaw (Great Plains, USA), dr Leiticia Dominguez-Shaw (LINCA, USA), Lori Knowles (matka dziecka wyleczonego z autyzmu, USA), dr Brigitte Esser (lekarz DAN, Niemcy)

Notatki z poszczególnych wykładów:

1. Dr William Shaw, Wieloczynnikowe podłoże autyzmu, część 1: predyspozycje genetyczne, odmienności mikroflory, szczawiany, alergie pokarmowe i środowiskowe, deficyty litu

Na początku wykładu dr Shaw zaznaczył, że istnieją dwa poglądy na temat autyzmu:  –  – pierwszy z nich postrzega autyzm jako zaburzenie wyłącznie genetyczne, a w konsekwencji jedyne, co można w takim wypadku zrobić to zastosować terapie behawioralną i neurofarmaceutyki
– drugi z nich widzi autyzm jako zaburzenie systemowe, gdzie mózg i inne organy są dotknięte obciążeniami pochodzącymi z ekspozycji na toksyny, niedobory żywieniowe, obciążenia pochodzące ze szczepionek, dysfunkcje układu pokarmowego, alergie pokarmowe, przy czym oczywiście istnieje podatność genetyczna na tego typu obciążenia

W Great Plains Laboratory przebadano dokładnie 200.000 dzieci z autyzmem i jedynie w 12 przypadkach autyzm spowodowały zaburzenia genetyczne, więc z pewnością NIE JEST TO pierwszoplanowa przyczyna autyzmu. Przyjmując zatem drugi z ww. poglądów należy:
– usunąć toksyczne chemikalia z organizmu dziecka
– przywrócić prawidłowy stan odżywienia organizmu (co wymaga czasem podania dużych ilości substancji odżywczych)
– przywrócić „dobrą” florę jelitową
– usunąć szkodliwe pokarmy
– a przy tym oczywiście stosować terapię, której potrzeby dr Shaw nie neguje.

W pierwszej części wykładu dr Shaw skupił się na dysbiozie jelit, nadmiarze szczawianów oraz alergiach pokarmowych i wziewnych.

Odnośnie dysbiozy jelit, to spowodowana jest ona zespołem cieknącego jelita, który często objawia się słabym apetytem u dzieci albo preferowaniem przez nie płynnego pożywienia, gdyż pokarm stały drażni śluzówkę jelita (brak apetytu może być też objawem niedoboru cynku). Dr Shaw badając mocz dzieci z autyzmem stwierdził u niemal każdego z nich (mówił o ok. 80%) podwyższone następujące kwasy (nie będę ich tłumaczyć, bo w Organic Acid Test też są po angielsku i po co robić zamieszanie z tłumaczeniem): citramalic, 5-hydroxymethyl-2-furoic, 3-oxoglutaric, furn-2,5-dicarbolixyc, tartaric, furancarbonylglicyne i arabinose. Po podaniu leków przeciwgrzybicznych te wskaźniki znacznie się zmniejszyły (pokazywane były dokładne tabelki odnośnie każdego z etapów tej terapii), zwiększył się jedynie 3-hydroxypropionic, co zaciekawiło dr Shawa i jego zespół. Dotarli do artykułu z prasy medycznej z 1956 roku, gdzie wykazano, że pacjenci chorzy psychicznie (z różnego rodzaju chorobami) wydzielali w moczu ogromne ilości 3-hydroxypropionic (HPHPA). Badania prowadzone w Great Plains wykazały, że jest to metabolit bakterii Clostridia. Dr Shaw pokazał ciekawy wykres, z którego wynikało, że Clostridia produkuje substancję analogiczną do dopaminy, przez co uniemożliwia przemianę dopaminy w norepinefrynę, stąd u tak wielu dzieci z autyzmem nierównowaga HVA do VMA (HVA to metabolit dopaminy, a VMA to metabolit epinefryny, powinny się równoważyć, gdy jest uniemożliwiona ta przemiana, to w organizmie jest za wysokie HVA i za dużo dopaminy). Dr Shaw zwrócił uwagę na to, że leki stosowane zwyczajowo w autyzmie – risperidol, haloperol – służą obniżeniu dopaminy i większość osób leczonych w ten sposób na pewno odnotowałoby większą poprawę dzięki leczeniu Clostridii niż podawaniu tych leków.
Istnieje około 100 gatunków Clostridii. Walka z nią jest ciężka i nawet wybicie clostridii nie przynosi długotrwałych rezultatów, o ile nie są podawane duże dawki probiotyków, gdyż zarodniki clostridii zasiedlają jelito tuż po zaprzestaniu podawania antybiotyków. Clostridia umiera podczas ekspozycji na tlen, w jej leczeniu pomocne są duże dawki Lactobacillus GG (czyli Dicoflor albo Culturelle), Tricycline, Metronidazol (10-14 dni), Vancomycin (10-14 dni), Saccharomycces boulardii. Co bardzo ciekawe, HPHPA wstrzyknięte szczurom spowodowało u nich stereotypowe zachowania – machanie głową, otrzepywanie całego ciała, hiperaktywność, a do tego przez ponad 80% czasu chodziły do tyłu zamiast do przodu. Jeżeli zatem dziecko robi wszystko odwrotnie, „nie słucha się”, „jest niegrzeczne” – można podejrzewać clostridię. Nadto produkowany przez clostridię phenylpropionic acid zmienia receptory opioidowe w mózgu tak, że mózg nie może ich wyłączyć i osoba nie reaguje dobrze na świat zewnętrzny.

Następnie omówiono krótko kwestię wysokich szczawianów. Szczawiany to substancja, z których zbudowane są kamienie w nerkach, ale kryształki szczawianów mogą osadzać się w sercu, mózgu, oku (pokazywano zdjęcia szczawianów wbudowanych w tkankę ciała i wyglądało to okropnie). Są to jakby małe ostre kryształki. Wiążą się z metalami ciężkimi i mają też wpływ na odkładanie tych metali w tkankach ciała. Jeżeli występuje problem szczawianów, konieczna jest dieta niskoszczawianowa (wykluczamy soję, szpinak, wszystkie orzechy, cytrynę, rabarbar, słodkie ziemniaki, pieprz, czekoladę, por, kawę rozpuszczalną, czarną herbatę), podawanie dużych dawek B6 (100 mg), wapnia (1000 mg w mniejszych dawkach, przed posiłkami), a także probiotyków VSL3, które mają zdolności do rozbijania szczawianów. O szczawianach było jeszcze podczas późniejszych wykładów.

Nietolerancje pokarmowe dr Shaw omówił krótko, skupiając się na mleku i jego szkodliwości – badania wykazały, że młodociani przestępcy piją więcej mleka, a gdy odstawiono mleko dzieciakom w zakładach poprawczych, odnotowano znaczne uspokojenie się dzieci (były dwa badania, które to wykazały, spisałam sobie autorów i miejsca publikacji bo ciekawe).

Podsumowując – w Great Plains Lab po przebadaniu 200.000 (mniej więcej oczywiście) dzieci z autyzmem stwierdzono, że nietolerancja glutenu i kazeiny dotyczy 90% z nich, candida – 70%, clostridia – 50%, problem ze szczawianami – 80%. Stąd te tematy właśnie poruszył dr Shaw w pierwszym wystąpieniu.

2. Dr Leticia Dominguez – Shaw, Żywienie i jego związek z zaburzeniami zachowania i uczenia się u dzieci

Dr Leticia Dominguez-Shaw (szefowa LINCA – ogólnoamerykańskiej organizacji zajmującej się żywieniem dzieci autystycznych, prywatnie żona dr Shaw, mają córkę z autyzmem i zespołem Retta) zaczęła od wykładu na temat peptydów, czyli kazomorfiny i gliadomorfiny i ich opioidalnych efektów. Dziecko uzależnia się od tych peptydów, dlatego tak bardzo chce spożywać pokarmy z glutenem i kazeiną i niemal wszystkie osoby które przychodzą po pomoc do LINCA twierdzą, że nie mogą wprowadzić diety, bo ich dzieci jedzą tylko bułki i mleko. Robią to dlatego, bo są od nich uzależnione. Efekty działań peptydów dotykają działania wszystkich zmysłów:
– dotyk – dyskomfort przy myciu zębów i włosów, też przy czesaniu włosów i obcinaniu paznokci, nadwrażliwość na metki przy ubraniach, chodzenie na palcach, autoagresja, wybieranie ubioru nieodpowiedniego do temperatury
– słuch – nadwrażliwość, zatykanie uszu rękami, napady histerii w głośnych miejscach, ale: słuchanie radia czy TV przy dużej głośności
– węch/smak – dzieci wąchają wszystko, liżą swoje ręce, wkładają przedmioty do buzi, nie drażnią ich brzydkie zapachy, niektóre powodują u nich histerie, jedzą tylko określone rodzaje pożywienia
– wzrok – nadwrażliwość, częste patrzenie przez okno, oglądanie TV bardzo blisko
Dieta bezglutenowa i bezmleczna polega na tym, że:
– odstawiamy mleko (też kozie) i wszystkie pochodne mleka, zastępując je mlekiem z migdałów, orzechów czy ryżu albo kokosa
– odstawiamy gluten (i soję) i redukujemy węglowodany złożone
– podajemy: kukurydzę, ryż, amarantu, cassavę, sorghum, substytuty mleka, ziemniaki, kakao albo karob, mięso, warzywa, owoce, orzechy, stewię, xylitol i syrop z agawy (z tych trzech najbardziej polecana była stewia)
– uwzględniamy indywidualne alergie żywieniowe – najlepiej zbadać je PRZED przejściem na dietę i uwzględnić przy planowaniu diety, żeby nie trzeba było po zbadaniu alergii po raz kolejny „odbierać” dziecku jakieś pożywienie, ale żeby zrobić to raz a dobrze. Na dietę powinna przejść cała rodzina, każdy skorzysta, a poza tym wszyscy mamy podobne podłoże genetyczne jak dziecko z autyzmem, więc możemy mieć podobne problemy z żywieniem. Trzeba zawsze mieć pod ręką bezglutenowe ciastka, pieczywo, pizzę itp – szczególnie przy wizytach u znajomych. Trzeba dobrze wyjaśnić kwestię diety rodzeństwu.
Ważnym jest ograniczenie skrobii w pożywieniu (w zasadzie to jej wyeliminowanie). Ukryte źródła skrobii to:
– skrobia modyfikowana
– hydrolizowane białko warzywne
– miso
– sos teriyaki
– skrobia w suplementach, które podajemy dziecku
– barwnik karmelowy
– ocet
– dekstryny
– zupy w paczce czy puszce
– trzeba sprawdzić czy do mleka ryżowego nie dodali jęczmienia
Ważne jest unikanie sytuacji, gdy przygotowujemy posiłki dziecku z użyciem tych samych naczyń i sztućców co posiłku z zawartością glutenu – nawet małe okruchy na desce do krojenia czy na łyżce albo nożu mogą być problemem.
Warto używać enzymów trawiennych w dawce zależnej od ilości pożywienia (o enzymach było też w dalszych wykładach).
Reguła 3xP: aby zacząć dietę trzeba być: przekonanym (na 100%), dobrze poinformowanym (trzeba przeczytać wszystko co się da i przebadać dziecko na nietolerancje pokarmowe, żeby wiedzieć od początku co eliminujemy) i przygotowanym (kupujemy wszystkie produkty, zakładamy notatnik gdzie opisujemy, co dziecko zjadło i jak się zachowywało w danym dniu).
Barwniki spożywcze – używamy tylko naturalnych: kurkuma, chlorofil, ryboflawina a nie sztucznych, które dezaktywują niektóre enzymy (szczególnie amylazę i trypsynę) i zwielokrotniają szkodliwy efekt peptydów opioidalnych.
KONIECZNIE eliminujemy glutaminian sodu, jest bardzo neurotoksyczny.
Na początku wprowadzenia diety możliwy jest krótki regres, pogorszenie zachowania (jak na odwyku), gdy trwa on dłużej niż 3 tygodnie – szukamy możliwych alergenów (eliminujemy np. kukurydzę, ryż) – dlatego lepiej zrobić test na nietolerancje pokarmowe wcześniej, żeby od razu wyeliminować wszystko. Najlepiej wszystko zapisywać i nakręcać filmy z udziałem dziecka – regularnie. Zacznij dodawać nowe potrawy zanim wyeliminujesz te szkodliwe (np. mleko – zacznij dolewać mleko ryżowe do normalnego najpierw w proporcji np. 1:2, potem 1:1, potem 2:1 a ostatecznie podawaj samo ryżowe). Planuj posiłki.
Dr Dominguez-Shaw zachęcała również do zakupu organicznego jedzenia. Podała listę pokarmów najbardziej zanieczyszczonych pestycydami: jabłka, brzoskwinie, seler, jagody, sałata, gruszki, szpinak, ziemniaki, papryka, nektarynki i najmniej: cebula, awokado, kiwi, kapusta, brokuły, cukinia, szparagi, mango, ananas, kukurydza – jeśli nie stać cię na kupowanie samych organicznych owoców i warzyw, wybieraj produkty z drugiej listy. Warto też skontaktować się z producentem organicznych warzyw i owoców i dokładnie wypytać, jak uprawia swoje rośliny i czy na pewno nie stosuje żadnych pestycydów i tego typu środków.

3.Dr William Shaw, Wieloczynnikowe podłoże autyzmu, część 2: niedobór cholesterolu i metale ciężkie

1.   CHOLESTEROLIstnieje taki zespół genetyczny nazwany SLOS, który charakteryzuje się tym, że chory ma bardzo niski cholesterol (niższy niż 4.14 mmol/l). Pacjenci mają przy tym objawy ze spektrum autyzmu: opóźniony rozwój mowy, zaburzenia behawioralne, nadwrażliwość na światło. Charakterystyczne przy tym zespole jest to, że drugi i trzeci palec u stopy jest zrośnięty w kształt litery Y. Charakterystyczne są również rysy twarzy – krótki nos, mały podbródek, fałdy wokół oczu.
Naukowcy z Great Plains Lab poszli tym tropem i stwierdzili, że około 60% dzieci z autyzmem ma bardzo niski cholesterol (niższy niż 4.14 mmol/l) – ten odsetek w porównaniu z grupą kontrolną jest aż 7 razy większy u dzieci z autyzmem.
Każdy rodzaj pożywienia (tłuszcze, białka, węglowodany) transformuje się w organizmie w acetyl koenzym A, następnie w lanosterol, 7-dehydrocholesterol, a na koniec w cholesterol. Cholesterol jest niezbędny dla wytwarzania żółci w wątrobie, dla trawienia tłuszczy i absorpcji witamin. Jest niezbędny do produkcji wszystkich hormonów (estrogenu, testosterony, kortyzolu, aldosteronu). Ma jednak też duży wpływ na mózg:
– aktywuje proteinę-G niezbędną dla działania receptoru serotoninowego 1a
– aktywuje receptory oksytocynowe – oksytocyna odpowiada za potrzebę połączenia się z drugim człowiekiem, za miłość i przyjaźń, za więzi międzyludzkie, za chęć bycia z innymi – dlatego wydzielana jest przez rodziców po urodzeniu dziecka i również podczas seksu, badania C. Modahla z 1998 roku wykazały, że poziom oksytocyny u autystów jest znacznie niższy. Oksytocyna dostępna jest w sprayu (w Europie na receptę) albo w tabletkach zażywanych raz dziennie (produkuje ją Belmar Pharmacy w USA). Dr Shaw z ciekawości raz spróbował ją zażyć i potwierdza, że zażycie oksytocyny powoduje chęć bycia z innymi, większe pragnienie towarzystwa, łatwość w kontaktach z innymi ludźmi – 30 niezależnych badań potwierdziło, że podawanie oksytocyny prowadzi do trwałych pozytywnych zmian w mózgu w obszarach odpowiedzialnych za kontakty społeczne, co potwierdziły obrazy rezonansu magnetycznego. Receptory oksytocynowe są nieaktywne bez cholesterolu
– aktywuje proteinę nazwaną bardzo zabawnie, bo na cześć postaci z gry komputerowej – proteinę „sonic hedgehog” (SHH) – odpowiada za pamięć, kojarzenie i ogólnie lepszą pracę mózgu
– cholesterol jest składnikiem osłonki mielinowej na neuronach
Dieta naszych dzieci jest uboga w cholesterol, zwykle nie jedzą za dużo smalcu czy jajek (najczęściej są na nie uczulone). Jest cholesterol w suplemencie, wytworzony z owczej wełny, nazywa się to „Sonic Cholesterol” i jest produkowany przez New Beginnings Nutritional, jest do nabycia choćby w cenaverde.
Jak obliczyć dawkę cholesterolu? Badamy cholesterol dziecka (oczywiście na czczo), odejmujemy tę wartość (podaną w mmol/l) od 4.14, wynik dzielimy przez 0,26. Powinna wyjść cyfra między 1-7 i to jest ilość jajek, jakie trzeba dziennie zjeść aby podwyższyć cholesterol do właściwego poziomu. Jedna kapsułka „Sonic Cholesterol” odpowiada ilości cholesterolu w 1 jajku. Po 3 miesiącach trzeba powtórzyć badanie. U dzieci, którym podawano cholesterol, już odnotowano znaczącą poprawę w kojarzeniu, myśleniu i kontaktach społecznych2.   ZATRUCIE METALAMI CIĘŻKIMI

Już trochę nie starczyło na to czasu, ale generalnie najczulszym testem na zatrucie metalami wg dr Shaw jest badanie włosa, negatywnie wypowiadał się o jakości badania uroporfiryn wykonywanego przez laboratorium we Francji (wprost powiedział, ze są to badania niedokładne, próbki nie są właściwie zabezpieczone i jest to badanie kompletnie niewiarygodne) i powiedział, że chelatacja jest wyjątkowo bezpieczną interwencją o ile przeprowadzana we właściwy sposób.

3.   NIEDOBÓR LITU

Na to niestety też nie starczyło czasu, ale pokazywano ciekawe wykresy – mniej autystów było w czasach, gdy pito wodę z kranu zawierającą lit, wraz ze wzrostem spożycia wody w butelkach wzrosła ilość autystów. Bardzo dobre efekty przynosi suplementacja litem u osób dorosłych chorych na choroby neurodegeneracyjne – podawanie 1000 mcg litu dziennie osobie o wadze 70 kg przywraca funkcje uszkodzonych komórek układu nerwowego. Dla dziecka o wadze 17,5 kg dawka litu na dzień to 250 mcg.

4. Lori Knowles, Droga Daniela z autyzmu – opowieść matki

Mały Daniel Knowles został zdiagnozowany jako autysta w wieku 2,5 roku. Matka pokazywała na konferencji filmy – Daniel nie reagował na świat zewnętrzny, bawił się stereotypowo, ślinił się, miał zaburzenia sensoryczne. Pierwsza zmiana była po wprowadzeniu diety bezglutenowej i bezkazeinowej, następnie wprowadzono suplementy mające na celu:
– wyrównanie niedoborów żywieniowych
– lepsze wchłanianie składników odżywczych
– poprawę metabolizmu
– pomoc w detoksykacji
– niwelowanie skutków stresu oksydacyjnego
– poprawę ogólnego stanu zdrowia
Lori stosowała witaminy, minerały, antyoksydanty, kwasy tłuszczowe (olej z wątroby dorsza), probiotyki i enzymy – szerzej mówiła o nich w swoim drugim wykładzie.
Daniel miał wszelkie objawy niedoboru kwasów tłuszczowych (suchą skórę i włosy, ciągłe pragnienie, niekontrolowanie potrzeb fizjologicznych, przewlekły katar, łupież, cienkie paznokcie, egzemy, nadaktywność, częste oddawanie moczu) i olej z wątroby dorsza przyniósł ogromny skutek.    Miał też oczywiście przerost bakterii i grzybów
Interwencją, która przyniosła największy skutek i wyleczenie dziecka była chelatacja według protokołu Cutlera. Lori podawała DMSA co 4 godziny przez 3 dni, potem było 11 dni przerwy. Było coś co nazwała „cudem co drugiego wtorku” – w każdy wtorek po chelatacji był nowy ogromny postęp u Daniela. UWAGA – zaczęła i skończyła na dawce 25 mg (!) nie zwiększając jej ani nie zmniejszając. Nie stosowała ALA. Pokazywała filmy z aktualnym zachowaniem syna – kompletnie normalne dziecko. Nie jest już na diecie (był na niej 10 lat), bierze podstawowe suplementy (multiwitaminę, probiotyki, tran) w dawkach jak dla normalnego dziecka w jego wieku. Lori mówiła, że problemy zdrowotne u autystów można przyrównać do pinezek na których dziecko siedzi – każdy problem to jakby jedna pinezka. Dlatego nigdy w zasadzie nie wystarczy jedna interwencja – wprowadza dietę i wyjmujesz jakby jedną pinezkę, ale zostaje ich kilka i dziecko nadal ma dyskomfort, wprowadzasz kwasy tłuszczowe, suplementy ale nadal coś zostaje i dopiero jak wprowadzisz tę ostatnią interwencję (w ich przypadku chelatację) – dziecko zdrowieje. Droga Daniela z autyzmu trwała 4 lata, w wieku 6,5 roku został uznany za zdrowe dziecko. Lori podkreślała, że nie zawsze pełne wyleczenie jest możliwe ale warto poprawić jakość życia dziecka maksymalnie jak się da. To samo mówiła Leticia – jej córka z zespołem Retta nigdy nie będzie w pełni zdrowa, ale dziewczynki z tym zespołem zwykle nie poruszają się inaczej jak na wózku, ich jakość życia jest słaba – a jej córka ma 21 lat, studiuje, biega, ćwiczy – pokazywała jej zdjęcia – i żyje bardzo fajnym życiem.
Aby do tego doprowadzić rodzic musi być – zdeterminowany, w ciągły sposób szukać, czytać, badać i doinformowywać się i zadbać o siebie (o właściwą dietę, suplementację własnego organizmu, o własne zdrowie).

 5. Brigitte Esser – Biomedyczne podłoże autyzmuDr Esser krótko przedstawiła, w jaki sposób zbiera informacje pozwalające jej na określenie kierunków leczenia dziecka:
– wywiad obejmujący: historię chorób w rodzinie (alergie, choroby autoimmunologiczne itd.), okres ciąży (leki, szczepienia, długie podróże, leczenie stomatologiczne, ekspozycja na toksyny, stres, dieta, choroby), poród (sposób porodu, czy była narkoza albo leki, czy w terminie, stan dziecka, leczenie dziecka), okres wczesnodziecięcy (karmienie piersią, szczepienia, nabywanie umiejętności komunikacyjnych, kontakty społeczne, problemy z układem pokarmowym, infekcje, sen, nietolerancje pokarmowe, zaburzenia sensoryczne, problemy z poruszaniem się)
– objawy u dziecka dotyczące następujących kwestii:
– przewód pokarmowy – śluz w kale, zapach, kolor, konsystencja, niestrawione resztki pokarmu w kale, zaburzenia snu, krzyki bez powodu, samouszkodzenia, częste kładzenie się na brzuchu, dolegliwości występują zwykle po jedzeniu
– system odpornościowy – częste infekcje albo ich brak, infekcje przewodu pokarmowego, astma, egzema, alergie
– autonomiczny system nerwowy – zwiększone tętno i ciśnienie krwi, adaptacja wzroku do światła, poszerzone źrenice, pocenie się, sucha skóra i oczy, nagłe czerwienienie się, zaburzenia temperatury, zaburzone odczuwanie bólu, zaburzenia snu, wzdęcia, biegunki, zatwardzenia
– obciążenie metalami  ciężkimi – bóle głowy, bezsenność, hiperaktywność, stymulacje, obniżone napięcie mięśniowe, alergie, zatwardzenia
– niedobory minerałów – zły apetyt, zaburzenia smaku, powolne leczenie ran, częste infekcje, lekki sen, biegunki, wypadanie włosów, trądzik, słabe paznokcie – to są objawy niedoboru cynku (o wszystkich minerałach nie było czasu mówić)
– badanie dziecka w celu stwierdzenia takich objawów jak: słaby wzrost, wzdęcia, zredukowana masa mięśniowa, egzema, łupież, stan zapalny kącików ust, stan zapalny powiek, grzybice skóry, czerwona skóra wokół odbytu, grzybica języka i paznokci, popękana skóra opuszków palców (możliwe zakażenie streptococcus), cienie pod oczami (problemy z wątrobą, alergie), skolioza, zrośnięte palce u stóp (syndrom SLOS), cechy twarzy pod kątem kruchego X
– diagnostyka laboratoryjna – morfologia z rozmazem, badanie wątroby i nerek, poziom elektrolitów, organic acid test, test na peptydy, całościowe badanie kału, nietolerancje pokarmowe, poziom aminokwasów w moczu, analiza włosa

6. Dr William Shaw – Możliwości diagnostyczne przy autyzmie i podobnych zaburzeniach

Dr Shaw przedstawił co może być odpowiedzialne za różne objawy u autystów. Wszystkie te parametry można zbadać w organic acid test oraz przez inne testy (profil cholesterolowy, badanie włosa, badanie ferrytyny, kompleksowe badanie kału, nietolerancje pokarmowe, aminokwasy, kwasy tłuszczowe, przeciwciała na strep, poziom witaminy D):
– zaburzenia snu – niedobór melatoniny lub żelaza
– ból oczu, częste dotykanie oczu – ciężki niedobór wapnia (szczawiany tworzą się w oczach)
– nadaktywność, głupawi – candida, zatrucie ołowiem
– dziecko wyobcowane, brak reakcji na otoczenie – opiaty z mleka i glutenu
– autoagresja – ból w przewodzie pokarmowym
– częste wydalanie małych ilości moczu, problem z odpieluchowaniem – nadmierny poziom szczawianów
– kładzenie się na brzuchu – dyskomfort w przewodzie pokarmowym
– chodzenie na palcach – możliwy problem ze szczawianami, niedobór selenu
– ślinienie się – objaw zatrucia rtęcią
– agresywne zachowanie – przerost clostridii
– patrzenie pod kątem – niedobór witaminy A
– zaburzenie równowagi cynku i miedzi – objaw zatrucia rtęcią (duża ilość wolnej miedzi i żelaza niszczy witaminę C)
– nadmierne picie i sikanie, sucha skóra i włosy, łupież, małe krostki na udach i ramionach – niedobór kwasów tłuszczowych, dzieci z autyzmem mają za mało kwasów omega-3 (średnio o 20% mniej niż zdrowi rówieśnicy)
– halucynacje wzrokowe – nadmiar kwasów tłuszczowych (aby temu zapobiec i aby je organizm właściwie przyswoił, kwasy tłuszczowe podajemy zawsze z 250-500 mg karnityny)
– zachowania kompulsywno-obsesyjne – zespół PANDAS czyli zakażenie bakteriami Strep – jest u 44,8% autystów, bada się nie tylko odczyn ASO ale też antiDNAseB

Dr Shaw podał minimalne dawki minerałów dla dzieci z autyzmem w podziale na grupy wiekowe: 1-4 lat – 800 mg wapnia, 100 mg magnezu, 2,5 mg cynku ; 5-10 lat – 800-1000 mg wapnia, 200 mg magnezu, 5 mg cynku, powyżej 10 lat – 800-1200 mg wapnia, 350-450 mg magnezu, 15 mg cynku. To jest absolutne minimum.
Badanie aminokwasów jest też bardzo przydatne. Pełnią one kluczową rolę przy produkcji energii, metabolizmu tłuszczów i ketonów, z nich tworzą się proteiny i hormony, przekształcane są w cukier/glukozę. W tym kontekście dr Shaw omówił cykl mocznikowy i podał, że grzyby, bakterie, niektóre aminokwasy produkują amoniak, który przemienia się w carbonyl phosphate (też nie będę tłumaczyć bo to są parametry badane w Urinary AminoAcids), a następnie powinno to się w wątrobie w cyklu mocznikowym przekonwertować w mocznik i w ten sposób amoniak zostaje wydalony. Jak coś tu nie gra, to carbonyl phosphate zmienia się w orotic acid i w pyrimidynes. Wskaźnikami tego, że cykl mocznikowy jest zaburzony jest zatem: podwyższony amoniak, orotic acid, pyrimidines jak również alanine i glutamine a obniżony poziom mocznika. Nadmiar amoniaku jest toksyczny i powoduje takie objawy jak:
– tiki, senność (aż do śpiączki i śmierci), objawy psychiczne, anoreksję, schizofrenię
– wolny wzrost, nudności, zaburzenia behawioralne, trudności z percepcją, ból głowy, preferowanie diety wegetariańskiej
Jeżeli w badaniu większość aminokwasów jest podwyższona może to też świadczyć o defekcie nerek i zatruciu metalami ciężkimi. Jeżeli większość jest obniżona – może to świadczyć o słabym trawieniu, niewystarczającej ilości kwasów żołądkowych, małej podaży białka w diecie, złym wchłanianiu, dysbiozie jelit.
Potem dr Shaw krótko przybliżył kwestię kwasu chinolinowego i przestrzegł przed podawaniem dziecku tryptofanu, który karmi bakterie i candidę. Zamiast tego, w celu obniżenia kwasu chinolinowego podajemy B3 i 5HTP. Wysoki kwas chinolinowy świadczy o przestymulowaniu układu odpornościowego, też o wysokim kortyzolu. Pozostałe ekscytotoksyny to glutaminian (glutamate) – wówczas podajemy wysokie dawki B6 i aspartam (aspartate).

7. Brigitte Esser – Toksyczne obciążenie organizmu

– w 1930 roku produkowano 1 mln ton chemikaliów na świecie, teraz jest to 400 mln
– istnieje 100.000 różnych chemikaliów, zbadano dokładnie tylko 4%
– w mleku matki jest około 300 chemicznych substancji
– aktualnie dzieci są dużo bardziej obciążone niż ich rodzice i dziadkowie
– badając cząsteczki kurzu znaleziono w nich: ftalany, bisfenol A, kadm, ołów, rtęć (z żarówek)
– bardzo toksyczne są zabawki na www.bund.net można sprawdzić, co toksycznego jest w zabawkach
– z badań National Academy of Science wynika, że przynajmniej ¼ problemów rozwojowych u dzieci spowodowana jest przez czynniki środowiskowe
– rtęć w morzach znajduje się w ilości od 0.01-10 ug/litr, czyli łącznie jest od 1,38-138 mln ton rtęci w morzach i ta ilość wzrasta co roku nawet o 10%
– dr Esser pokazała co najmniej kilkanaście różnych artykułów, z których wynika to wszystko, spisałam większość autorów, jak będzie coś ciekawego to przetłumaczę
– ogólnie trzeba zadbać o to, aby było mniej chemii wokół dziecka – o tym będzie też mowa później

8. Dr William Shaw, Neurotoksyny środowiskowe: ważny czynnik w etiologii autyzmu i innych chorób przewlekłych

W środowisku aktualnie jest wiele chemikaliów, znajdują się one w: środkach owadobójczych, środkach czyszczących, mydle, plastikach, dywanach, zasłonach, odzieży, roślinach, lekach, pożywieniu, wodzie, powietrzu, przemyśle, środkach grzybobójczych i bakteriobójczych, opakowaniach.
Dr Shaw przypomniał zdarzenie z podawaniem talidomidu kobietom w ciąży – był to środek reklamowany w latach 70. jako bezpieczny środek na mdłości ciążowe (wniosek: nie wierzyć ulotkom produktów). Po jego spożyciu kobiety rodziły dzieci z bardzo zdeformowanymi kończynami. Dr Shaw sądzi, że jest wiele czynników odpowiedzialnych za autyzm u danego dziecka, ale może jeden z tych czynników jest istotniejszy od reszty i można go wyodrębnić.
Dr Shaw postawił hipotezę, że takim czynnikiem może być acetaminofen czyli po naszemu paracetamol. Istnieje wiele prac badawczych, które to potwierdzają. W USA paracetamol podaje się dzieciom często po szczepionkach. Podanie paracetamolu i szczepionki sześciokrotnie zwiększyło ryzyko wystąpienia autyzmu niż podanie samej szczepionki, co wynika z badań. W Kalifornii od lat 50. odnotowano tylko 4 takie lata kiedy ilość diagnoz autyzmu się zmniejszyła – pierwsze takie załamanie było gdy wprowadzono na paracetamolu ostrzeżenia, że nie jest bezpieczny ; drugie – gdy odkryto zespoł Reye’sa czyli przypadki zgonów dzieci po podaniu aspiryny ; trzecie i czwarte – gdy w latach 80. w USA były masowe morderstwa z wykorzystaniem kapsułek aspiryny do których morderca wsypał cyjanek i znacznie spadła sprzedaż aspiryny. Zdaniem badaczy (Homle, Fischer) paracetamol ma też taki efekt, że jakby kontruje działanie szczepionki i sprawia, że wirus zostaje w organizmie.
Naukowa podstawa tej hipotezy jest taka, że acetaminofen może być wydalony z organizmu na parę sposobów: drogą glukuronidacji (niedostępna dla dzieci, nie mają jeszcze takich możliwości), drogą sulfacji (u wielu dzieci z autyzmem są z tym problemy), drogą konwersji w aminofenol i w konsekwencji w substancję kannabinoidalną (dlatego młodzież łyka aspirynę żeby mieć odlot) i ostatecznie – jak droga glukuronidacji i sulfacji jest niedostępna – organizm przekształca acetaminofen w NAPQI – bardzo toksyczną molekułę, która zużywa cały glutation i łączy się z wszystkimi proteinami z grupą sulfhydrylową.
Dr Shaw przytoczył kazus Kuby – jest tam najmniej autystów a najwyższy stopień zaszczepienia dzieci (99% jest zaszczepionych), więc jest to zaprzeczenie tego, że tylko szczepionki odpowiadają za autyzm ALE na Kubie paracetamol jest na receptę i w ogóle trudno dostępny (bo tam generalnie puste półki w sklepach są) i może stąd taki efekt.
Paracetamol to lek, który wg licznych badań zwiększa ryzyko astmy, AZS, raka, a zażywany podczas ciąży uszkadza wątrobę dziecka. Zmniejsza ilość testosteronu u mężczyzn.
W organic acid test bada się parametr 5-Oxoproline czyli inaczej pyroglutamic acid – jak jest podwyższony to oznacza, że cały glutation organizmu został zużyty, jest to wskaźnik stresu metabolicznego. Może to być wskaźnik zatrucia acetaminofenem.

Bardzo toksyczne są pyretryny zawarte w szamponach dla zwierząt – ekspozycja na pyretryny szczególnie w 2 trymestrze ciąży (wystarczy umycie psa w takim szamponie) dwukrotnie zwiększa ryzyko autyzmu u dziecka. BARDZO toksyczne są pestycydy i są badania na temat zatrucia dzieci z CZR i ADHD pestycydami. Ekspozycja na organochloryny podczas ciąży siedmiokrotnie zwiększa ryzyko autyzmu u dziecka!
Co robić? Wyeliminować całkowicie perfumy, wody kolońskie, dezodoranty i wszystkie kosmetyki z metalami ciężkimi, używać szarego mydła (najgorsze są mydła antybakteryjne, najwięcej chemii), używać ekologicznych środków czyszczenia (orzechy do prania itp), zdejmować ubranie z pracy przed wejściem do domu, nie używać pestycydów.

9. Dr Leticia Dominguez-Shaw, Dieta niskoszczawianowa, SCD i inne specyficzne diety stosowane w leczeniu autyzmu

SCD – special carbohydrates diet:
– usuwamy z pożywienia dwucukry i wielocukry\
– pozostają cukry proste, które są na tyle małe że przechodzą przez nieszczelne jelito i nie karmią grzyba ani bakterii
– podajemy mięso (nie w formie wędlin czy parówek), domowej produkcji jogurt (na diecie bezkazeinowej podajemy kefir z wody kokosowej, fermentowane warzywa, do picia kombucha), owoce (ale nie w puszce czy suszone z dodatkiem syropu z kukurydzy), miód, warzywa nie zawierające skrobii, żadnego mleka ani ziaren – ryżu, kukurydzy, ziemniaków też nie podajemy.
Kiedy nie stosować? Jak jest w organic acid test podwyższony orotic acid (jest problem z mocznikiem i nie można dużo protein), oxalic acid (jest problem ze szczawianami i nie wolno owoców), są alergie pokarmowe na ww. produkty.
Dr Dominguez-Shaw zaleciła zacząć od diety bezglutenowej/bezkazeinowej (w USA to jest standardowy pierwszy i niezbędny krok dla autystów) i jeśli jest problem z grzybami powracający przez wiele miesięcy – spróbować SCD.

LOD – dieta niskoszczawianowa
Szczawiany pochodzą z diety, własnego metabolizmu i wytwarzają je też grzyby (głównie aspergillus i candida). Przez nieszczelne jelito szczawiany trafiają do krwi. Warto spożywać cytrynian wapnia przed posiłkiem – rozbija szczawiany. Oznaką problemów ze szczawianami może być popuszczanie moczu, dotykanie genitaliów – powodują one dyskomfort dróg moczowych.
Kiedy zastosować tę dietę? Jak jest w organic acid test wysoki oxalic acid, jak są problemy z drogami moczowymi, też zatwardzenie/biegunki przewlekłe.
Co podawać: VSL3, cytrynian wapnia, witaminę B6, zbadać mocz w kierunku genetycznej hiperoksalurii i wyeliminować jedzenie bogate w szczawiany (listy są na sieci, podawał też te pokarmy dr Shaw w pierwszym wykładzie)

BED – Body Ecology Diet
Jest to dieta przeznaczona do walki z grzybami, spożywa się wiele warzyw, nie łączy mięsa i skrobii w jednym posiłku, podkreśla się rolę jedzenia alkalizującego jelita, trudno ją wprowadzić u niejadków

Dieta Feingolda
– eliminuje się pokarmy z fenolami, sztucznymi barwnikami, salicylatami (jabłka, winogrona, ogórki, pomarańcze, banany), a po 4 tygodniach powoli wprowadza jedno po drugim

Dlaczego dieta może się nie udać?
– jedno z rodziców się nie zgadza
– szkoła/przedszkole nie wspiera rodziny
– lekarze rodzinni nie wspierają wprowadzenia diety
– inni członkowie rodziny nie szanują wskazań dietetycznych
– dieta jest droga
– są ukryte źródła ekspozycji (np. w szamponach jest często pszenica)

10. Lori Knowles – Suplementy w leczeniu autyzmu

1.   Witaminy:
– olej z wątroby dorsza – doskonałe źródło witaminy A, Lori jest fanką tego suplementu
– witamina D – bardzo ważna, najlepiej przyswajalna w formie płynnej, jest neuroochronna, antyzapalna, zapobiega atakom padaczki – dawka 3000-5000 iU dziennie jest niezbędna
– witaminy z grupy B – są w zbożach, których nasze dzieci zwykle nie jedzą, więc trzeba suplementowa tym bardziej  że są zużywane w stresie, oto dawki:
B1, B2 – 10-50 mg
B3 – 20-60 mg
B9 – 400-800 mg
MB12 – 100-300 mcg
Biotyna 15-450 mcg
B5 – 20-80 mg
B6 10-50 mg ALE wysokie dawki B6 dają doskonałe rezultaty, co potwierdza 21 badań w tym 13 z grupą placebo, trzeba zwiększać dawkę B6 o 50 mg (max do 600 mg) dziennie, zwykle dzieciaki doskonale funkcjonują na 150-300 mg, gdy pojawi się hiperaktywność trzeba obniżyć dawkę, do tego koniecznie trzeba dawać magnez 3-4 mg/funt
Co do B12 – w formie MB12 – to doustnie jest bardzo źle przyswajalna i trzeba jej podawać aż 5000 mcg co 1-2 dni, w sprayu do nosa lepiej przyswajalna i wystarczy 1200 mcg co 1-2 dni, najlepiej przyswajalna jest w formie zastrzyków podskórnych.

2.   Minerały
– dzieci z autyzmem mają ekstremalnie niskie poziomy cynku, magnezu i selenu. Oto sugerowane dawki:
Wapń (w formie citrate, chelate, ionic) – 500-1000 mg
Magnez – 150-400 mg
Selen – 50-300 mcg
Cynk (picolinate, chelate, ionic) – 1-2 mg/funt
Chrom – 30-75 mcg
Mangan – 2-5 mg
Jod – 150-150 mcg
Lit – 250-1000 mcg
Objawy niedoborów:
–   cynku: trądzik, apatia, słabe paznokcie, depresja, biegunka, egzema, zmęczenie, opóźniony wzrost, wypadanie włosów, słaba odporność, drażliwość, utrata apetytu, problemy z pamięcią, słabe leczenie ran
–   magnezu: niepokój, zdezorientowanie, hiperaktywność, bezsenność, słabe mięśnie, zła praca serca
–   litu: agresja, huśtawki nastrojów, mózg podatny na neurotoksyny
–   wapń: ból oka, skurcze, halucynacje, depresja, bezsenność drażliwość, zły stan zębów

Formy podawania minerałów: do ssania, proszek, kapsułki, w płynie – 5x lepiej przyswajalny niż inne sposoby i dobry dla osób z problemami jelitowymi, bo jest to forma od razu przyswajalna przez komórki.
Ekstra dawki minerałów są niezbędne przy: chelatacji, stwierdzonych niedoborach, eliminacji nabiału (wapń), suplementacji wysokimi dawkami B6 (dodatkowy magnez), złym apetycie (dodatkowy cynk)
Wapń konkuruje ze wszystkim i zawsze trzeba podawać osobno (i to razem z witaminą D dla optymalnego wchłaniania) – oprócz magnezu (magnez i wapń można a nawet powinno się podawać razem). Również cynk jest taki konkurujący, choć nie w takim stopniu co wapń i też powinno się go podawać oddzielnie.

3.   Antyoksydanty
– stres oksydacyjny spowodowany jest przez zanieczyszczenia środowiskowe, toksyny bakterii i grzybów, stres. U autystów ten stres jest na dużym poziomie, co potwierdzono w licznych badaniach.
– trzeba podawać antyoksydanty kilka razy dziennie, bo szybko się zużywają. Oto dawki:
Witamina C – minimum 1000 mg i dodajemy po 500 mg aż do wystąpienia biegunki (wtedy obniżamy). W 1991 roku przeprowadzono badania i stwierdzono, że u dorosłych i nastolatków podawanie 8000 mg witaminy C dziennie znacznie zmniejszyło objawy autystyczne.
Witamina E (mieszane tokoferole) – 100-400 iU
Witamina A – 1000-3000 iU (dobre źródło to olej z wątroby dorsza)
Pycnogenol – 25-100 mg (badania potwierdziły jego skuteczność w leczeniu ADHD)
Beta Karoten – 5000-50.000 iU
Koenzym Q10 – 50-200 mg
Ekstrakt z pestek winogron, cynk, selen, kurkuma to też antyoksydanty

4.   Niezbędne kwasy tłuszczowe
– z tych kwasów utworzone są membrany komórkowe, ich właściwy poziom umożliwia przepuszczanie sygnałów przez membrany
– omega-3 – niedobór powoduje astmę, egzemę, hiperaktywność, brak koncentracji, depresję, ataki złości. Dobrym źródłem tych kwasów jest olej z wątroby dorsza podawany z jedzeniem (i trzeba się upewnić, żeby był wolny od zanieczyszczeń). Lori odradza olej lniany, bo nie wszystkie dzieci dobrze rozkładają nasiona lnu. Dawka omega-3 to 1-3 g dziennie. Nie podawać z wapniem
– omega-6 zawarta jest w ziarnach, jajkach, drobiu, margarynie, ciastkach. W diecie przeciętnego człowieka jest tego mniej więcej 20-40 razy za dużo, ale nasze dzieci mogą mieć niedobór, Trzeba zatem podawać olej z wiesiołka tak, aby dziecko dostawało 200-800 mg GLA dziennie

5.   Probiotyki
Ważne, żeby dawać je przez długi okres czasu (bo nie ma widocznych efektów od razu), zawsze w odstępie 2-godzinnym od leków przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybicznych, niektóre zawierają śladowe ilości kazeiny, co 3-4 miesiące trzeba rotować. Polecała VSL3 i preparaty z bifidobacterium infantis.

6.   Enzymy trawienne
Według Lori (i np. Karen DeFelice, która jest autorką dwóch książek o stosowaniu enzymów) powinno się je podawać z większością posiłków, mają działanie przeciwzapalne, zawsze w diecie są jakieś peptydy, które enzymy pomagają rozłożyć. Szczególnie niezbędne są przy złym przybieraniu na wadze, niestrawionych resztkach w kale, złej konsystencji kału, nietolerancjach pokarmowych

7.   Leki antygrzybowe – ten temat nie był rozwijany

8.   Aminokwasy – ten temat nie był rozwijany

11. Brigitte Esser – Chelatacja

– osoby z autyzmem gorzej usuwają metale ciężkie z powodu mutacji genetycznych (głównie MTHFR), problemów z glutationem. Symptomy zatrucia metalami nie są specyficzne i nie ma też testu na 100% potwierdzającego zatrucie. Dobry jest test z włosów ale też możliwe jest zanieczyszczenie próbki. Zdaniem dr Esser wskazówki interpretacyjne Andy Cutlera są bardzo dokładne.
– test z krwi – metale utrzymują się w krwi bardzo krótko, ciało stara się ich pozbyć (a jak nie może to trafiają do tkanek)
– test z kału – bardzo słaba wartość diagnostyczna
– test z moczu – testy prowokacyjne też nie pokażą obciążenia metalami, pokażą ewentualnie czy organizm może je mobilizować

Przed chelatacją powinno się wykonać morfologię z rozmazem, badanie wątroby, nerek i poziomu elektrolitów.
Zdaniem dr Esser przed chelatacją powinno się latami przygotowywać organizm, zmniejszyć stres oksydacyjny, wyleczyć jelito, wyleczyć wątrobę i nerki. Na pewno istotna była rada aby zrobić wszystko, aby nie było dalszej ekspozycji na metale – założyć filtry na kran, wymienić rury i farby na ścianie na bezołowiowe i bezmiedziowe. Uważać na owoce i warzywa, które są bardzo naładowane metalami. Nie szczepić albo szczepić szczepionkami bez tiomersalu (dostępne coraz bardziej w Niemczech, które swoje zapasy szczepionek zatrutych tiomersalem sprzedają tanio do krajów Europy Wschodniej), sprawdzić czy w kosmetykach nie ma metali ciężkich.

Co do samej chelatacji to dr Esser mówiła o DMSA, które jest lekiem zaaprobowanym przez FDA do użytku pediatrycznego, najlepiej podawać doustnie, chelatuje głównie ołów.
Możliwe efekty uboczne to zaburzenia układu pokarmowego, rozrost candidy (karmionej przez siarkę), obniżona odporność, wysypki.
Dr Esser wspominała też o DMPS, który ma szerszy zakres działania i chelatuje więcej metali, lepiej się wchłania i podaje się go co 8 godzin przez 2-3 dni, a potem jest 11 dni przerwy. Efekty uboczne – podobnie jak DMPS.
Dr Esser wspomniała o alternatywnych sposobach chelatacji: chlorella, NDF, zeolit, biorezonans, czosnek, kolendra – wg mnie polecane dla tych, którzy lubią eksperymentować na swoich dzieciach.

Stres oksydacyjny w autyzmie

Stres oksydacyjny w autyzmie

Woody R. McGinnis, MD

Alternative Therapies, Nov/Dec 2004, vol. 10, no 6

 

Kiedy poziom oksydantów przekracza poziom obrony antyoksydacyjnej organizmu, różne układy dotyka stres oksydacyjny, powodujący zniszczenia cząsteczek i zaburzenia ich funkcjonowania. Autyzm to zaburzenie behawioralne, z deficytami w zakresie komunikacji i rozwoju społecznego. Istnieją teorie, iż stres oksydacyjny może odgrywać rolę w patofizjologii zachowań autystycznych (1). Inne poważne zaburzenie behawioralne, schizofrenia, charakteryzuje się wysokim poziomem markerów świadczących o stresie oksydacyjnym (2) i udokumentowana jest poprawa po użyciu antyoksydantów (3). Wiele leków neuroleptycznych stosowanych wobec schizofreników to tak naprawdę silne antyoksydanty (4).

Bezpośrednie dowody stresu oksydacyjnego w autyzmie


Znajdujące się w organizmie lipidy, proteiny, glikoproteiny i kwasy nukleinowe mogą być uszkodzone w procesie oksydacji i istnieje wiele metod wykorzystywanych w celu zmierzenia poziomu stresu oksydacyjnego w moczu, krwi, wydychanym powietrzu i próbkach tkanek. Lipidy, które są składnikami membran komórkowych, podlegają łatwej peroksydacji, w szczególności jeśli są wysoko nienasycone.

Bezpośrednie wskaźniki peroksydacji lipidów są wysokie przy autyzmie. W opublikowanych badaniach kwas tiobarbiturowy w czerwonych krwinkach (wskaźnik peroksydacji lipidów) był dwukrotnie podwyższony u dzieci z autyzmem w porównaniu do grupy kontrolnej (5). Inne badania wykazały, że poziom peroksydów lipidowych w osoczu (6) i izoprostanów w moczu (7) był znacznie wyższy u dzieci z autyzmem.

Niebezpośrednie wskaźniki również wskazują na wyższą peroksydację lipidów u dzieci z autyzmem. Niskie stężenia wysoko nienasyconych lipidów w membranach komórkowych czerwonych krwinek (8) sugerują zniszczenia oksydacyjne. Wyższy poziom fosfolipazy A2 (8) i utrata asymetrii membran (9) u dzieci z autyzmem odpowiadają efektom oksydacji.

Lipofuscyna to nie podlegająca degradacji matryca oksydowanych lipidów i połączonych z nimi protein, która formuje się w tkance jako efekt stresu oksydacyjnego. Powiązanie umiejscowienia lipofuscyn z obciążeniami organizmu może dać pewne wskazówki co do neuropatogenezy. W chorobie Alzheimera lipofuscyny są powiązane z oksydacją mitochondrialnego DNA (10). W udokumentowanym przypadku zatrucia rtęcią osoba, wykazująca symptomy psycho-organiczne, aż 17 lat po ekspozycji w mózgu ujawniono podwyższony poziom rtęci zlokalizowanej w lipofuscynie (11).

Lipofuscyny były eksperymentalnie indukowane poprzez podawanie silnych substancji oksydujących jak żelazo (12) czy kwas kainowy (13). U zwierząt lipofuscyny kształtowały się najpierw w hipokampie, a potem w korze mózgowej (14). W trakcie tych eksperymentów wykazano, że ilość lipofuscyn zmniejsza się poprzez suplementację witaminami C i E (15) oraz karnityną (16) a aktywność mózgu była odwrotnie proporcjonalna do zawartości lipofuscyn (17).

Edith Lopez-Hurtado i Jorge Prieto ujawnili znaczne Lipofuscyny w częściach kory mózgowej autystów odpowiedzialnej za język i komunikację, deficyty integralne z diagnozą autyzmu. Po osiągnięciu wieku 7 lat, w porównaniu do grupy kontrolnej, większe lipofuscyny zaobserwowano u autystów w obszarze Brodmanna – rozpoznawanie mowy (22), obszarze odpowiedzialnym za czytanie (39) i za wykorzystywanie języka (44). Zarówno u autystów, jak i u grupy kontrolnej, lipofuscyny były znaczniejsze w obszarze Brodmanna (44). Analiza warstw kory mózgowej wykazała, że ilość komórek zawierających lipofuscyny była większa w warstwach II i IV. Znaczny spadek ilości neuronów zaobserwowano w warstwach II i IV w korze mózgowej autystów (18). Większe lipofuscyny ujawniono również u osób z zespołem Retta (19).

Siatkówka, wirtualne przedłużenie mózgu, jest bardzo wrażliwa na stres oksydacyjny. Im większy jest ten stres, tym większą peroksydację lipidów w siatkówce zaobserwowano u modeli zwierzęcych (20). W autyzmie, odbiegające od normy retinogramy ze spłaszczonymi falami B (21-22) sugerują zniszczenie siatkówki wywołane przez oksydację. Reakcja siatkówki na antyoksydanty u autystów nie została przebadana.

Dane implikujące większą oksydację cząsteczek w autyzmie podsumowane są w tabeli 1.

Tabela 1. Cząsteczki podlegające oksydacji u dzieci z autyzmem w porównaniu do grup kontrolnych.

Wynik odbiegający od normy                                  Pozycja w bibliografii

kwas tiobarbiturowy w czerwonej krwince                          (5)

peroksydy lipidowe w osoczu                                                    (6)

izoprostany w moczu                                                                    (7)

lipofuscyny w korze mózgowej                                                (18)

retinogramy poza normą                                                           (21-22)

Niebezpośrednie dowody stresu oksydacyjnego w autyzmie

Niebezpośrednie dowody większego stresu oksydacyjnego w autyzmie to: 1) niski poziom enzymów przeciwutleniających i glutationu, 2) niższy poziom przeciwutleniających składników odżywczych, 3) wyższy poziom metali ciężkich i toksyn, 4) wyższa oksydaza ksantynowa  i poziom cytokin oraz 5) większa produkcja tlenku azotu, toksycznego wolnego rodnika.

Niższe poziomy enzymów przeciwutleniających i glutationu w autyzmie (tabela 2) mogą brać się ze zmniejszonej produkcji albo z nadmiernego wykorzystywania i powodują większą wrażliwość na oksydanty. Niższy poziom przeciwutleniających składników odżywczych (tabela 3) może brać się ze zmniejszonej podaży lub absorpcji i/lub większego zużycia w wyniku oksydacji. W literaturze naukowej udokumentowano zwiększoną oksydację cząsteczek w różnych stanach niedoboru składników odżywczych organizmu (29).

 

Tabela 2. Niższe poziomy enzymów przeciwutleniających i glutationu u dzieci z autyzmem w porównaniu do grup kontrolnych.

Wynik niższy u autystów                                         Pozycja w bibliografii

GSHPx w czerwonej krwince                                               (23-24)

GSHPx w osoczu                                                                       (24)

SOD w czerwonej krwince                                                    (24)

SOD w płytkach krwi                                                              (23)

Katalaza w czerwonej krwince                                             (5)

Całkowity glutation w osoczu                                             (25)

GSH/GSSG w osoczu                                                               (25)

Tabela 3. Niższy poziom przeciwutleniających składników odżywczych u dzieci z autyzmem w porównaniu do grup kontrolnych.

Składnik odżywczy                                                  Pozycja w bibliografii

Witaminy C, E i A w osoczu                                                      (26)

Poziom B6 (P5P) w czerwonej krwince                                (27)

Aktywność B6 (EGOT) w czerwonej krwince                     (26)

Poziom magnezu w czerwonej krwince                                (26)

Poziom selenu w czerwonej krwince                                    (26)

Poziom cynku w osoczu                                                            (28)

Poziom cynku w czerwonej krwince                                     (26)

Poziomy składników odżywczych odzwierciedlają status glutationu i enzymów przeciwutleniających. Dobrze znany jest efekt podawania witamin C i E na wzrost produkcji glutationu. Niedobór witaminy B6 jest powiązany z niższą peroksydazą glutationową (GSHPx) i reduktazą glutationową (30). Wszystkie formy GSHPx zawierają selen i istnieje silny związek między niskim poziomem selenu we krwi a aktywnością GSHPx (31).

Toksyny organiczne (33-40) i metale ciężkie (35) to silne utleniacze. Mogą kumulować się (tabela 4) z uwagi na upośledzoną detoksyfikację, z czym mamy do czynienia w autyzmie (41). Toksyny na różny sposób powodują utlenianie komórek. Toksyny organiczne i insektycydy stymulują syntazę tlenku azotu (NOS) (42). Miedź katalizuje produkcję wolnych rodników, szczególnie gdy nie wystarczający jest poziom katalazy (32). Rtęć zwiększa stres oksydacyjny blokując produkcję energii w mitochondriach i zmniejszając poziom glutationu.

Krążące cytokiny (40) i oksydaza ksantynowa (XO) (5) są podwyższone w autyzmie i obie powodują produkcję wolnych rodników. XO pochodzi z oksydacji dehydrogenazy ksantynowej. Cytokiny i XO to powód i skutek stresu oksydacyjnego.

Tabela 4. Wyższy poziom utleniaczy u dzieci z autyzmem w porównaniu do grup kontrolnych.

Parametr                                                       Pozycja w bibliografii

Perchloretylen w osoczu                                                        (26)

Rtęć, ołów i arszenik w czerwonej krwince                     (26)

Rtęć w moczu                                                                              (35)

Miedź w osoczu                                                                          (36)

Azotyny i azotany w osoczu                                                 (37-38)

Azotyny i azotany w czerwonej krwince                         (39)

Krążące cytokiny                                                                      (40)

Oksydaza ksantynowa w czerwonej krwince                (5)

Wyższa produkcja wolnych rodników w autyzmie


Tlenek azotu (NO), który jest krótkotrwałą substancją, jest mierzony jako całkowita ilość azotynów i azotanów, które są stabilnymi pochodnymi tlenku azotu. W autyzmie poziom azotynów i azotanów w czerwonej krwince (39) i osoczu (37, 38) jest podwyższony, a poziom ich w osoczu koreluje z kwasem tiobarbiturowym (30). Nadmierna produkcja NO odgrywa rolę w innych zaburzeniach neurobehawioralnych, np. schizofrenii (43), chorobie Alzheimera, zespole Downa (44) i stwardnieniu rozsianym (45).

Nie wiadomo, czy nadmierna produkcja NO w autyzmie jest umiejscowiona w konkretnych organach czy tkankach. Jakiekolwiek komórki produkujące cytokiny mogą stymulować NO. W autyzmie najbardziej prawdopodobnym jest, że ma to miejsce w mózgu i przewodzie pokarmowym, oba te układy w autyzmie zwykle nie są w normie, a dominują objawy behawioralne i gastrologiczne.

Nadmierne NO w mózgu to poważna sprawa, gdyż zwiększa apoptozę (46), uszkadza barierę krew-mózg (47), zwiększa neurodegenerację (48) i demielinację (49). Takie mechanizmy mogą mieć wpływ na rozwój w autyzmie.

Zmniejszona aktywność receptorów wrażliwych na oksydację ma miejsce w mózgach autystów i może mieć związek z poziomem NO albo ogólnie z większym stresem oksydacyjnym. Zmniejszona jest aktywność receptorów cholinergicznych (50), a są one podatne na działanie NO (51). Receptory kwasu gamma-aminobutyrowego (GABA), generalnie podatne na stres oksydacyjny (52) są zmniejszone w hipokampach autystów (53). Jest prawdopodobnym, że polimorfizm GABA, powiązany z autyzmem, może doprowadzić do zwiększenia podatności tych receptorów na stres oksydacyjny (54).

W aktualnej literaturze wskazano, że u autystów występuje mniej komórek Purkinjego w móżdżku, mniejsze neurony w korze mózgowej i ciele migdałowatym (55). We wszystkich badaniach podkreślano utratę komórek Purkinjego (56). W hipokampie stwierdza się większe zagęszczenie i splątanie dendrytów (57). Nie wyjaśniono tych wyników badań. Nowoczesna technologia pozwoli zbadać i zlokalizować konkretne oksydacyjne biomarkery w mózgach autystów, co doprowadzi do możliwych wyjaśnień tych patologii.

Tabela 5. Problemy przewodu pokarmowego w podgrupach dzieci z autyzmem

Pararmetr                                                                 Podgrupa        Pozycja w bibliografii

Wysoka przepuszczalność jelita                     42%    asymptomatyczna                    (58)

Refluks                                                                      69%    objawy brzuszne                       (59)

Przewlekłe zapalenie śluzówki żołądka         42%    objawy brzuszne                     (59)

Przewlekłe zapalenie dwunastnicy                67%    objawy brzuszne                     (59)

Guzkowate rozrosty tkanki                             89%    regres, objawy pokarmowe    (60)

Kolka                                                                        88%    regres, objawy pokarmowe    (60)

Układ pokarmowy autystów jest w stanie zapalnym (tabela 5) i wydaje się, że jest powiązanie pomiędzy układem pokarmowym a NO, które intensyfikuje objawy. Ból, zatwardzenie lub biegunka, refluks (61) i zwiększona przepuszczalność jelit (58) są powszechne. Przewlekły stan zapalny może zaistnieć w różnych miejscach przewodu pokarmowego, przy czym przeważa stan zapalny krętnicy z adenopatią (60-62). . W innych stanach chorobowych, stan zapalny przewodu pokarmowego związany jest z produkcją NO. Azotyny i azotany w osoczu są podwyższone przy kolce dziecięcej (63). W przewlekłej biegunce, poziom azotynów i azotanów w moczu skorelowany jest z cieknącym jelitem (64). Prawdopodobnie jelita dzieci z autyzmem produkują więcej NO. Azotyny wiążą glutation (75).

NO jest potencjalnie antybakteryjne (65). Niektóre wirusy i bakterie prowokują zatem wzmożoną produkcję NO w jelitach (66) i mózgu (67). Niestety, duża ilość NO oksyduje też tkankę organizmu gospodarza (66, 68). Dlatego w jelitach nadmiar NO zwiększa stan zapalny i przepuszczalność(69). Młode jelito jest wyjątkowo podatne na szkody wyrządzone przez NO, w szczególności krętnica (70-71). Zbyt wiele NO może zniszczyć ochronę przeciwoksydacyjną, obniżając poziomy glutationu (72,73). Niski glutation zwiększa poziom NO (74).

Nadmiar NO prowadzi do zwiększonej produkcji peroksyazotynów (ONOO), który atakuje cząsteczki. ONOO tworzy się przez reakcję NO z nadtlenkiem i jest bardziej reaktywne niż tworzące go substancje. Atakuje głównie, co ma związek z patofizjologią autyzmu: grupy tyrozynowe (np. syntazę glutaminową i reduktazę glutationową), grupy sulfhydrylowe, dysmutazę nadtlenkową (SOD), neurofilamenty, ceruloplazminę, receptory membran, kanały jonowe, G-proteiny i metioninę. ONOO powoduje niedobór antyoksydantów, oksyduje lipidy i niszczy DNA (31, 76).

NO jest zbyt słabe i nie nadaje się do dłuższego transportu. Ale hipotetycznie nadmiar NO w tkankach może powodować szkodę w innych miejscach organizmu poprzez krążące azotyny i azotany. Na przykład eksperymentalne wstrzyknięcie azotynów uszkadza barierę krew-mózg (77). Wyższe poziomy azotynów w autyzmie mogą wiązać ze sobą przewlekły stan zapalny jelit i uszkodzenie mózgu. W ten sposób uszkodzone jelito może negatywnie wpływać na mózg.

Albo odwrotnie, odległa produkcja NO może zwiększać poziomy produktów NO, a w konsekwencji prowadzić do wyższego poziomu NO w jelitach i stanu zapalnego jelit (78-79). Azotyny i azotany są selektywnie usuwane z obiegu przez jelita (80, 81). Flora jelit przekształca azotyny i azotany w NO przez redukcję enzymatyczną (82, 83), która przebiega w środowiskach o niskim stężeniu tlenu (84), jak w jelicie. NO wyprodukowane w odległym miejscu krąży jako S-nitrosohemoglobina a wytwarzanie z tej proteiny NO w jelitach jest możliwe dzięki niskiemu stężeniu tlenu i obecności sulfidów produkowanych przez niektóre bakterie (78). Nadmierna produkcja NO mająca miejsce gdziekolwiek w organizmie może również przyczyniać się do stanu zapalnego jelit.

Podatność mózgu i bariery krew-mózg na stres oksydacyjny

Mózg jest podatny na stres oksydacyjny z powodu wysokiego zapotrzebowania na energię, dużą ilość lipidów, żelaza i podatnych na oksydację katecholamin i niższe poziomy endogenicznych przeciwutleniaczy (85, 86). Bariera krew-mózg jest również podatna na uszkodzenia oksydacyjne (87). Kliniczne i laboratoryjne odkrycia sugerują istnienie przepuszczalnej bariery krew-mózg w autyzmie (tabela 6).

Tabela 6. Przepuszczalna bariera krew-mózg w autyzmie?

Wskazówki i predyspozycje                                               Pozycja w bibliografii

Wysoki poziom przeciwciał wobec protein mózgu                           (88-91)

Zaburzenia snu                                                                                                 (59, 92)

Kumulacja limfocytów przy naczyniach krwionośnych                 (38)

Wysoki poziom NO/siarczynów                                                              (37-39)

Niski cynk                                                                                                        (26, 28)

Wysoki poziom krążących cytokin                                                     (40)

Wysokie obciążenie metalami ciężkimi                                             (26, 35)

Zmiany behawioralne przy leczeniu glutationem to również wskazówka przepuszczalnej bariery krew-mózg przy autyzmie. U zdrowych zwierząt z nieprzepuszczalną barierą, nie jest możliwa penetracja jej przez glutation. Lekarze donoszą jednak o poprawie zachowania u niektórych dzieci leczonych glutationem (93), sugerując bezpośredni efekt na układ nerwowy.

U zwierząt eksperymentalne uszkodzenie oksydacyjne bariery krew-mózg powodowało uszkodzenie siatkówki (94, 95). W autyzmie często mają miejsce problemy z zasypianiem albo z wybudzaniem się w nocy (92), co sugeruje możliwość dysfunkcji siatkówki. Specyficzna natura zaburzeń nagłych ruchów gałek ocznych (REM) u autystów jest podobna do takich, które dotyczą innych chorób neurodegeneracyjnych (96). Oprócz faktu, iż melatonina jest skuteczna w leczeniu zaburzeń snu u autystów (97), skutki innych antyoksydantów na zaburzenia snu u autystów nie  były przedmiotem badań.

Obserwacje laboratoryjne sugerują przepuszczalną barierę krew-mózg w autyzmie. Kumulacja limfocytów przy naczyniach krwionośnych została ujawniona u trzech z siedmiu autystów (38), choć nie jest to objaw specyficzny. Wysokie markery autoimmunologiczne przeciwko proteinom układu nerwowego w autyzmie (88-91) sugerują nienormalną reakcję układu odpornościowego na mózg przez przeciekającą barierę krew-mózg.

Autoimmunologiczna reakcja na antygeny mózgu może być wzmożona przez tworzenie się neoepitopów, co ma miejsce przez oksydacyjne zmiany w proteinach (98). Gdy dojdzie do ich wytworzenia, mechanizmy autoimmunologiczne i oksydacyjne w mózgu autystów mogą nawzajem się wzmacniać, gdyż produkcja NO jest znacznie zwiększona przy chorobach autoimmunologicznych centralnego układu nerwowego (67).

Objawy autystyczne są związane u zwierząt z przepuszczalną barierą krew-mózg. Wyższe poziomy krążących cytokin (99), metali ciężkich (100), NO (101) i siarczynów (102) u zwierząt prowadzą do przepuszczalności bariery krew-mózg. Niski poziom cynku u autystów (27, 29) może również mieć znaczenie. Cynk w dostatecznych stężeniach chroni barierę krew-mózg przed uszkodzeniem (101) a niedobór cynku zwiększa jej przepuszczalność, w szczególności w połączeniu ze stresem oksydacyjnym (103).

Co ciekawe, wstępne dane dowodzą, iż istnieje przerost Gram-ujemnych bakterii tlenowych w okolicach gardła i odbytu (104). Te organizmy produkują endotoksyny odpowiedzialne za uszkodzenia bariery krew-mózg.

Niezbędne są dalsze badania bariery krew-mózg u autystów. Bardzo czuły rezonans magnetyczny wykazuje miejsca, w których bariera krew-mózg przecieka (105-106) a skanowanie mikroskopem elektronowym jasno pokazuje uszkodzenia tej bariery, włącznie z  zgrubieniami światła jelita, wakuolizacją komórek śródbłonka, ciałami inkluzyjnymi i nekrozą, choć takie zmiany mogą być rzadkie (100).

Większy stres oksydacyjny i układ pokarmowy


Badania nad niedokrwieniem i reperfuzją wykazują, że układ pokarmowy jest bardzo wrażliwy na uszkodzenia oksydacyjne (31,107). Trawione toksyny (peroksydowane tłuszcze, elektrofiliczne zanieczyszczenia w żywności) i metabolity bakterii i grzybów przewodu pokarmowego to duże obciążenie oksydacyjne dla układu pokarmowego (108). Wystarczające ilości GSHPx (aby zredukować peroksydację), GST (aby zredukować elektrofile) i GSH (aby wspomóc działanie GSHPx i GST) chronią układ pokarmowy przed oksydacją.

Jak wcześniej wskazano zapalenie krętnicy i adenopatia są bardzo częste u dzieci autystycznych, u których występują objawy gastroenterologiczne. Krętnica jest wyjątkowo podatna na uszkodzenia oksydacyjne. U zwierząt GST jest 36 razy niższe w krętnicy niż w jelitach (109). Podwójne uszkodzenie genów odpowiedzialnych za gastroenterologiczne GSHPx skutkuje zapaleniem śluzówki krętnicy, a nie innych części przewodu pokarmowego (110). W zapaleniu jelit, ekspresja NOS jest najbardziej intensywna w krętnicy i jest ona też najbardziej podatna na stres oksydacyjny spowodowany przez NO (111).

Nadmiar NO z dużym prawdopodobieństwem odpowiada za symptomy gastroenterologiczne u autystów (zobacz tabelę 7). NO rozkłada mucynę, która chroni jelito przed podrażnieniami (108). Nadmiar NO zwiększa przepuszczalność jelit (112), która przeważa u autystów (58).

 

Tabela 7. Odmienności układu pokarmowego u autystów prawdopodobnie spowodowane częściowo przez nadmiar NO

Odmienności w autyzmie                               Pozycja w bibliografii

Stan zapalny                                                                        (66)(68)(70)(71)

Zwiększona przepuszczalność jelit                            (69)

Słabe napięcie zwieraczy                                              (113)

Słabe skurcze woreczka żółciowego                         (105)

Powolne trawienie                                                           (70)

W nadmiarze NO powoduje rozluźnienie zwieraczy (113) a dwie trzecie dzieci z autyzmem, u których występują objawy gastroenterologiczne dotyka refluks (59). Nadmiar NO ogranicza skurcze woreczka żółciowego (114), co może odpowiadać za jaśniejszy kolor stolców zaobserwowany przez lekarzy i rodziców wielu dzieci z autyzmem. Słaby przepływ żółci ma wpływ na gorsze odżywienie i ogranicza dostarczanie ochronnego GSH do śluzówki jelit.

Nadmiar NO powoduje także powolne trawienie (70). Wiele dzieci z autyzmem cierpi na zatwardzenia. Możliwe, że złe wchłanianie i przerosty flory bakteryjnej powodują tendencję do zatwardzeń u jeszcze większej ilości dzieci z autyzmem.

Stres oksydacyjny, niska produkcja energii i ekscytotoksyczność

Stres oksydacyjny, niska produkcja energii i ekscytotoksyczność są powiązane ze sobą. Na przykład produkujące energię mitochondria są podatne na uszkodzenia oksydacyjne (86, 115-120) a uszkodzone mitochondria wpuszczają więcej oksydantów (121-123). Poza tym niewystarczająca produkcja energii uzasadnia predyspozycje do aktywacji receptorów pobudzających, zmniejszoną obronę przed wewnątrzkomórkowym wapniem, zwiększoną oksydację i apoptozę (86, 124).

Nadmierna stymulacja receptorów pobudzających skutkuje uszkodzeniem oksydacyjnym układu nerwowego (125, 126), a większy poziom stresu oksydacyjnego zwiększa wydzielanie glutaminianu i powoduje dalej idącą stymulację tych receptorów (127, 128). Anatomia komórkowa koreluje z tą zależnością: receptory glutaminianu i NOS w mózgu i jelitach (129) istnieją blisko siebie.

Jak widać, zwiększony stres oksydacyjny w autyzmie implikuje możliwe problemy w produkcji energii i ekscytotoksyczności

Upośledzona produkcja energii w autyzmie

Rezonans magnetyczny wykazał zmniejszone poziomy ATP w mózgach autystów (130). Wyższy poziom mleczanów (131-132), wyższy pirogronian (133), wyższy amoniak i niższa karnityna (134) są charakterystyczne dla autystów, chociaż nie wszystkie dzieci z autyzmem mają niższe parametry. Różnice te sugerują dysfunkcje mitochondrialne w autyzmie, a odmienności mitochondrialne zostały wykazane w opisach przypadków osób z autyzmem (135-136).

Nadmierny NO w autyzmie może upośledzać produkcję energii, bezpośrednio albo przez ONOO. Nadmiar NO redukuje fosforylację oksydacyjną, obniża ATP i zwiększa poziom mleczanów (137). NO bezpośrednio ogranicza kompleks IV, powodując wyciekanie nadtlenków i ograniczenie GSHPx (3). ONOO selektywnie uszkadza kompleksy I i III (138). NO dezaktywuje koenzym A (CoA), zabierając mitochondriom tę cenną „walutę energetyczną” (78).

Wskaźniki eksytotoksyczności w autyzmie


Wyższy poziom zewnątrzkomórkowego glutaminianu w mózgu związany jest z ekscytotoksycznością, w szczególności gdy zaburzony jest metabolizm energetyczny (139). Dekarboksylaza glutaminiowa (GAD) przekształca glutaminian w GABA, która zmniejsza ekscytotoksyczność. Zmniejszenie GAD w mózgu umożliwia ekscytotoksyczność, zwiększając poziom glutaminianu i zmniejszając GABA.

Istnieje hipoteza, że w autyzmie jest niedobór GAD. Ilość GAD w mózgach autystów badanych pośmiertnie była obniżona o połowę (140). Pomiary te są zbieżne z wynikami. GAD w czerwonych krwinkach jest niższy u autystów (141), GAD (142), syntetaza glutaminiowa (143), transporter glutaminowy (144) i receptory GABA (9) są podatne na stres oksydacyjny (52).

Czy jest to efekt czy przyczyna większego stresu oksydacyjnego w autyzmie, zwiększona ekscytotoksyczność to rozsądna hipoteza i przedmiot zainteresowania klinicystów. Ekscytotoksyczność może zostać zwiększona przez doustne przyjmowanie ekscytotoksyn (145). Autor publikacji popiera innych lekarzy, doradzając pacjentom z autyzmem unikania ekscytotoksycznych polepszaczy smaku jak glutaminian sodu czy aspartam w pożywieniu i napojach.

Upośledzony układ cholinergiczny w autyzmie

 

Wyniki laboratoryjne i obserwacje kliniczne sugerują znaczne deficyty cholinergiczne u autystów. Aktywność receptorów cholinergicznych jest niższa w korze mózgowej autystów (50). Leczenie agonistami cholinergicznymi (146-147) albo prekursorami acetylcholiny (148) poprawia zachowanie u autystów.

Reakcja na bethanecol, specyficznego agonistę cholinergicznych receptorów muskarynowych, uzasadnia twierdzenie o upośledzeniu układu muskarynowego w autyzmie. Doustna dawka bethanecolu (2,5-12,5 mg) normalizuje zwiększone źrenice, poprawia perystaltykę jelit, reguluje sen i zachowanie u wielu dzieci z autyzmem. Czasami duża poprawa wiąże się juz z pierwszą dawką bethanecolu (146), autor publikacji potwierdza tę obserwację.

Neuroradiologia pokazuje zmniejszony przepływ krwi w mózgu przy autyzmie (149-150), co pogarsza się z wiekiem (151) i zwężenie naczyń krwionośnych w okolicach receptorów muskarynowych (152-153). Możliwe wytłumaczenie tak nagłej reakcji na bethanecol to nagła poprawa krążenia. Bethanecol może stymulować łatwo dostępne receptory muskarynowe w naczyniach krwionośnych i powodować dokrwienie mózgu. Tę hipotezę łatwo będzie zbadać.

Zaburzenia muskarynowe w autyzmie mogę generować większy stres oksydacyjny. Eksperymenty wykazały, że sygnały muskarynowe chronią komórki przed stresem oksydacyjny i apoptozą (154). Ilość receptorów muskarynowych zmniejsza się przy stresie oksydacyjnym (155).

Receptory muskarynowe są wrażliwe na toksyczne działanie NO (156) i bardziej niż inne typy receptorów, są wrażliwe na hamujące działanie ONOO (157) i innych oksydantów (158). Jak wskazano wcześniej, nadmiar NO w autyzmie może tłumić CoA. Poza rolą tego koenzymu w produkcji energii, jest on niezbędnym prekursorem acetylcholiny, cholinergicznego neuroprzekaźnika.

Niewystarczająca ilość CoA powoduje, że neurony cholinergiczne są wrażliwsze na różne toksyny, w tym nadmierne NO (51). Niskie CoA odgrywa znaczącą rolę w innych encefalopatiach (54).

Antyoksydacyjne składniki odżywcze w leczeniu autyzmu

Wysokie dawki witaminy C

Przeprowadzono podwójnie „ślepą”, z wykorzystaniem placebo, eksperymentalną próbę podawania 8 g na 70 kg masy ciała dziennie doustnej witaminy C w 2-3 podzielonych dawkach u dzieci autystycznych umieszczonych w ośrodkach (159). Niektórym z dzieci przed próbą podawano dawki do 4 g witaminy C. Próba obejmowała trzy dziesięciotygodniowe okresy. W drugiej i trzeciej fazie próby połowa dzieci otrzymywała najpierw placebo a potem witaminę C. Druga połowa – najpierw witaminę C a potem placebo.

Po każdym okresie przeprowadzano badania psychometryczne. Całkowity wynik na skali Ritvo-Freemana, która bada 47 zachowań społecznych, emocjonalnych, sensorycznych i językowych wykazał poprawę u grupy, która przeszła z placebo do witaminy C i pogorszenie w grupie, która z witaminy C przeszła do placebo (P=0.02).

Trzepotanie, machanie, bujanie się i kręcenie w szczególności uległo poprawie przy podawaniu witaminy C i u tych, którzy wyjątkowo zareagowali na to leczenie, była to poprawa „oczywista”, jak wskazali badacze. Nie zanotowano efektów ubocznych poza rozluźnieniem stolca, co może ograniczać ilość spożywanej przez dzieci witaminy C.

Witamina C to silny antyoksydant. To sugeruje – ale nie dowodzi – mechanizmu antyoksydacyjnego przy efekcie terapeutycznym. Efekty antyoksydacyjne witaminy C wydają się pasować do mechanizmów spotykanych w autyzmie. Witamina C zapewnia dobrą ochronę przed NO i ONOO (31). Witamina C chroni neurony przed neurotoksycznością glutaminianu (160-161). Witamina C blokuje hamowanie transportu glutaminianu przez NO (162), co ma miejsce głównie w obecności miedzi (163), która jest często podwyższona w krwi autystów (28).

Karnozyna

Karnozyna, naturalnie występujący aminokwas znajdujący się w dużych stężeniach w mózgu, jest silnym antyoksydantem i chroni neurony (164-166). „Podwójnie ślepa”, próba z wykorzystaniem placebo, trwająca 8 tygodni i polegajaca na przyjmowaniu 400 mg karnozyny, doustnie i dwa razy dziennie dowiodła znacznej poprawie u dzieci autystycznych, w porównaniu z placebo. Badania psychometryczne dowiodły poprawy w słownictwie (P=0.01), socjalizacji (P=0.01), komunikacji (P=0.03) i zachowaniu (P=0.04) (167). Efekty uboczne były zróżnicowane – sporadyczna hiperaktywność ustawała przy zmniejszeniu dawki, a żadne dziecko nie musiało przerwać próby z powodu efektów ubocznych.

Możliwe mechanizmy fizjologiczne działania karnozyny na autystów to jej prewencyjne działanie przed toksycznością NO (168), wiązanie się z wolnymi rodnikami i reakcyjnymi wodorotlenkami i możliwość wiązania się z metalami jak np. miedź (169). Kompleks miedź-karnozyna ma działanie antyoksydacyjne, podobne do SOD, co wykazano w badaniach in vitro (170).

Witamina B6

Wszystkie hipotezy związane z autyzmem powinny uwzględniać bardzo skuteczną próbę z podawaniem wysokich dawek witaminy B6, przeprowadzoną przez Bernarda Rimlanda. Wiele kontrolowanych prób wykazało, że witamina ta w powiązaniu z magnezem, poprawia zachowanie u wielu dzieci z autyzmem (148, 171-172). Poziomy B6 w osoczu są zwykle w normie, ale aktywność B6 przebadana dzięki panelowi EGOT, była znacząco niższa u grupy dzieci z autyzmem niz w grupie kontrolnej (26).

Kinaza pirydoksalu, która konwertuje B6 do jej aktywnej formy pirydoksal-5-fosfatu (P-5-P) może również działać słabiej u autystów. Wstępne badania sugerują bardzo słabe wiązanie się kinazy pirydoksalu w czerwonych krwinkach autystów, co odzwierciedla wysoki współczynnik Km (stałą Michaeli’ego) (26). Aktywność P5P we krwi jest poniżej normy u 40% dzieci z autyzmem (27).

Upośledzenie kinazy pirydoksalu u autystów jest niewyjaśnione. Niższy poziom cynku (26, 28) i status energetyczny w autyzmie to dobre wyjaśnienie tego fenomenu, gdyż kinaza pirydoksalu wymaga dla swojej aktywacji uwolnienia cynku z metalotioneiny, co jest zależne od ATP (173). Należy też rozważyć działanie czynników hamujących. Najsilniejsze z nich to grupy węglowe, które są egzogenicznymi związkami chemicznymi, takimi jak hydrazyna stosowana jako paliwo rakietowe (174). Są one potencjalnymi czynnikami hamującymi kinazę pirydoksalu. Powstają z oksydacyjnej zmiany lipidów w organizmie, protein i cukrów i są znacznie podwyższone w stanach chorobowych związanych z nadmiarem NO (22).

Podczas, gdy przyczyna słabej funkcji B6 w autyzmie nie jest wyjaśniona, możemy być pewni, że wpływ na to ma oksydacja. Nawet niewielki niedobór B6 ma związek z niższym GSHPx i aktywnością reduktazy glutationowej, zmniejszonym stężeniem glutationy i wyższym stopniem peroksydacji lipidów (30).

Niedobór B6 powoduje zaburzenia mitochondrialne i są one związane ze zwiększonym stresem oksydacyjnym (175-176). P5P jest niezbędne dla syntezy kluczowych składników mitochondrialnych: kryształów żelazo-siarka (dla kompleksu I, II ,III) i hemu (dla kompleksu IV( (177) oraz koenzymu Q10 (178). Badania wykazały, że P5P chroni neurony przed stresem oksydacyjnym, przez zwiększoną produkcję ATP i wykorzystywanie nadmiernego glutaminianu (179).

Obniżona funkcja B6 obniża prób ekscytotoksyczności. P5P jest niezbędny do powstania GAD, którego upośledzenie może spowodować nadmierna aktywację receptorów glutaminiowych, NO i stres oksydacyjny (180). P5P chroni GAD, który jest wrażliwy na uszkodzenia oksydacyjne (142), przed dezaktywacja (181) . P5P chroni też GSHPx w przewodzie pokarmowym przez formowanie kompleksów (182). Co można przewidzieć, wprowadzenie P5P do organizmu zwierząt zwiększa aktywność GAD w mózgu (183).

Z tych powodów pacjenci z autyzmem mogą odnotować poprawę przez duże dawki witaminy B6 poprzez zwiększenie produkcji energii, zmniejszenie ekscytotoksyczności, zwiększenie GADA i redukcję stresu oksydacyjnego. Leczenie B6 uzupełnia również naturalne jej niedobory spowodowane przez nadmierne oksydanty. B6 są bardzo podatne na uszkodzenia przez oksydanty takie jak wodorotlenek (OH) i dwutlenek (O2) (184-186). Oksydacyjne uszkodzenie B6 ma wpływ na liczne enzymy i neuroprzekaźniki u autystów.

Magnez

W eksperymentach na zwierzętach niedobór magnezu zwiększał NO (187), peroksydy lipidowe (188) i obniżał antyoksydanty w osoczu (189). Niższy poziom magnezu wyraźnie sprzyja oksydacji. Suplementacja magnezem obniża stres oksydacyjny w eksperymentach na zwierzętach z wysokim poziomem stresu oksydacyjnego (190).

Jako grupa dzieci z autyzmem mają niższy poziom magnezu w czerwonych krwinkach (26). Podwójnie ślepe próby wykazały poprawę behawioralną u dzieci, którym podawano wysokie dawki B6 i magnezu ale nie było poprawy, gdy podawano wyłącznie magnez albo B6 (191). Ten synergizm może mieć ważną funkcję. Na przykład zależna od B6 kinaza, która ma wpływ na rożne funkcje muskaryczne i GABA-nergiczne  wymaga zarówno B6 jak i magnezu.

Magnez chroni też przed stresem oksydacyjnym dzięki funkcjom nie związanym z B6/

Produkcja NADPH w celu redukcji glutationu wymaga magnezu. Syntaza ATP, która katalizuje produkcję energii poprzez fosforylację oksydacyjną, jest wrażliwa na magnez (192). W mózgu magnez blokuje nadmierne podrażnienie receptorów ekscytotoksycznych modulując kanały wapniowe (193).

Cynk

Niższy poziom cynku u autystów został potwierdzony licznymi badaniami. Zawartość cynku w czerwonej krwince, bardzo wrażliwy wskaźnik niedoboru cynku, jest wyraźnie niższy u autystów (26) a w indywidualnych przypadkach może być tak niski jak połowa najniższej wartości granicznej dla grupy kontrolnej (194). Cynk w osoczu jest poniżej normy u 40% dzieci z autyzmem (28).

Niski poziom cynku to wyższe ryzyko stresu oksydacyjnego. U zwierząt dieta uboga w cynk zmniejsza całkowity poziom glutationu, witaminy E, GST, GSHPx i SOD, a zwiększa ilość peroksydów lipidowych i wolnych rodników w tkankach, mitochondriach i membranach komórkowych (195-198). U starszych osób suplementacja cynkiem zmniejsza ilość peroksydów lipidowych (197). U diabetyków z retinopatią suplementacja cynkiem zwiększa poziom GSHPx i zmniejsza poziom peroksydów lipidowych (200).

Cynk ma wpływ na układ pokarmowy. Niedobór cynku u zwierząt zwiększa NOS w układzie pokarmowym i podatność na infekcje gastrologiczne (201). Z drugiej strony suplementacja cynkiem zmniejsza lipoksydację układu pokarmowego (202) i zmniejsza przepuszczalność jelit (203).

Klinicyści coraz częściej doceniają cynk jako stały suplement w leczeniu autyzmu. William Walsh, który zebrał dane o cynku i miedzi wśród ponad 3.500 dzieci z autyzmem w Pfeiffer Treatmen Center stwierdził, że wysokie dawki cynku (2-3 mg/kg wagi ciała dziennie jako dobrze wchłaniany pikolinian cynku) są niezbędne dla znormalizowania poziomów cynku i pozytywnej reakcji klinicznej (204).

Okresowe mierzenie cynku w osoczu jest wykorzystywane po to, aby upewnić się, że nie przekroczył on norm laboratoryjnych. W dniu badania nie podaje się cynku, aby nie zaburzyć wyniku. Suplementacja cynkiem obniża poziom miedzi. Bada się zatem poziom miedzi w osoczu, aby uniknąć niedoboru (205).

Nadmiar miedzi jest ewidentny w przypadku autyzmu. Wyższy poziom miedzi w osoczu (36), niższa ceruloplazmina (6) i wyższy poziom niezwiązanej miedzi w osoczu (205) to częste wyniki u dzieci z autyzmem. Miedź, szczególnie niezwiązana, jest prooksydacyjna. Suplementowanie jej jest rzadko niezbędne w autyzmie i nawet małe dawki miedzi mogą mieć niekorzystne efekty behawioralne (205).

Wyższy stosunek miedzi do cynku w osoczu (u autystów wynosi 1.63, a w grupie kontrolnej 1.15, P<0.0001) (36), jest w znaczący sposób powiązany ze stresem oksydacyjnym w chorobach neurodegeneracyjnych (206). Suplementacja cynkiem normalizuje stosunek miedź/cynk (205).

Wysokie dawki cynku mogą obniżyć poziom manganu. Dawki manganu podawane oddzielnie z cynkiem w proporcji 5 mg manganu na 30 mg cynku przynoszą korzyść, należy również monitorować ilość manganu w serum aby uniknąć nadmiaru (205).

Funkcja antyoksydacyjna cynku jest nie do przecenienia. Jest wiele ważnych mechanizmów:

– cynk chroni grupy –SH przez oksydacją – np. chroni kluczowy enzym antyoksydacyjny GSHPx (195). Pierwszym rezultatem niedoboru cynku to utrata grup –SH przez membrany i w konsekwencji ich osłabienie (207)

– cynk współzawodniczy z prooksydacyjnymi metalami jak miedź i żelazo  i zapobiega katalizowanej przez metale produkcji wolnych rodników (200). Enzymy zawierające miedź są podatne na autooksydację, czemu zapobiega cynk (198). Oksydacja membran spowodowana przez miedź jest również uniemożliwiona przez cynk (208)

– cynk to niezbędny składnik miedziowo-cynkowego SOD, kluczowego enzymu antyoksydacyjnego. Nawet niewielki niedobór cynku u ludzi zmniejsza aktywność SOD (209). Gdy brak cynku SOD staje się prooksydacytjny, katalizując biomolekularny atak ONOO (148). SOD bez cynku jest neurotoksyczne (210).

– cynk indukuje syntezę metalotioneiny (MT) (211), skutecznego pogromcy wolnych rodników (w tym ONOO) (212) i sekwestranta miedzi i innych metali ciężkich (213, 214). U zwierząt wysokie dawki cynku powodują wyższe poziomy MT w układzie pokarmowym (215). Średni niedobór cynku u zwierząt, kiedy negatywne efekty zdrowotne nie są zwykle jeszcze jawne, związany jest ze znaczną redukcją MT w siatkówce oka (213).

MT zwykle wzrasta jako reakcja obronna na stres oksydacyjny, ale zmniejsza się wówczas gdy jest niedobór cynku (214).

MT blokuje toksyczność miedzi ale ten efekt ochronny nie działa przy nadmiarze NP., który wyciąga miedź z MT, powodując peroksydację lipidów i apoptozę (46). W mózgu MTIII, czynnik ograniczający wzrost neuronów, jest szczególnie wrażliwy na usuwanie miedzi przez oksydanty (216). Taki mechanizm może być związany z większym rozmiarem mózgu u dzieci z autyzmem (204).

– cynk wspiera fizjologiczną blokadę receptorów glutaminianowych (139), zmniejszając ekscytotoksyczność

Różne biocząsteczki są chronione przed oksydacją przez cynk. Tworząc kompleksy z fosfolipidami (217) cynk blokuje oksydację membran tłuszczowych (209). Cynk blokuje peroksydację wielonasyconych tłuszczy nie połączonych z membranami (218). Cynk generalnie hamuje oksydację enzymów i innych protein (198), w tym tych z funkcjonalnymi grupami –SH podatnych na łagodne stany oksydacyjne: Na, K-ATPaza, CA-ATPaza, akwaporyna, kanały wapniowe, kanały NMDA-wapń (207).

Hipotetycznie stres oksydacyjny może zmniejszyć retencję cynku. Na poziomie cząsteczkowym oksydanty (w tym NO) wyrzucają cynk z protein, łącznie z MT (197, 216, 219, 220). Potrzeba badań aby określić, czy ten fenomen rozciąga się na zmniejszoną retencję cynku w całym organizmie w warunkach większego stresu oksydacyjnego. Schizofrenicy mają zmniejszone wydalanie cynku z moczem w odpowiedzi na wysokie dawki B6 (221), co może mieć związek z antyoksydacyjnymi efektami B6.

Selen

            Średni poziom selenu w czerwonej krwince jest niższy u dzieci z autyzmem (26) i może to mieć związek z niższymi poziomami GSHPx (23-24). Jak wcześniej wskazano, aktywność GSHPx odpowiada obniżonym poziomom selenu (31). Lekarze często podają autystom doustnie selen w dawce 50-300 mcg dziennie.

GSHPx jest nie do zastąpienia w zadaniu chronienia organizmu przed oksydacją, w szczególności w ochronie mitochondriów, które nie zawierają katalazy chroniącej przed peroksydami (222). Dodatkowo, GSHPx zapewnia ochronę przed organicznymi wodoroperoksydami, które podtrzymują niszczącą reakcję łańcuchową lipoksydacji (85, 222).

Niższa aktywność GSHPx przy niedoborze selenu związana jest z uszkodzeniami peroksydacyjnymi i dysfunkcją mitochondriów (29). Fizjologiczny efekt niedoboru selenu może zostać częściowo zrekompensowany dawkami witaminy E. (31)

GSHPx jest wrażliwy na dezaktywację przez miedź (182) i rtęć (223). Ekspozycja na rtęć skutkuje zmniejszoną aktywnością GSHPx i zwiększoną peroksydacją lipidową (224). U zwierząt GSHPx jest chronione suplementacją P5P (223) i cynku (225).

Mniejsza aktywność GSHPx w autyzmie umożliwia intensywniejszą peroksydację lipidową membran, która upośledza działanie receptorów i enzymów, prawdopodobnie z powodu zmian dostosowawczych i zmienionych wiązań (226). Peroksydacja lipidowa ogranicza odbiór receptorów muskarynowych, adrenergicznych, serotonicznhych i insulinowych, jak również Na,K-ATPazę i syntezę glutaminową (227).

Glutation w leczeniu autyzmu

W jednym z badań dożylne podawanie glutationu poprawiło stan pacjentów z chorobą Parkinsona (105). Podobnie, dożylny glutation poprawia zachowanie wielu dzieci z autyzmem, włącznie z zahamowaniem licznych stereotypowych zachowań, jak np. trzepotania rękami. Rzadko pojawiają się reakcje związane z histaminami (katar, kaszel łzawienie z oczu) (93).

Doustne GSH, w dawce do 30 mg/kg wagi ciała dziennie w kilku dawkach pomogło niektórym dzieciom z mukowiscydozą, która jest stanem oksydacyjnym (126). Autor uważa, że podobne dawki doustnego GSH pomogły kilku dzieciom z autyzmem. Odwrotna do zamierzonej reakcja na doustne GSH wystąpiła u dzieci z niskim poziomem cynku w osoczu. Ta reakcja mogła być skutkiem nagłej indukcji metalotioneiny przez GSH przy czasowym niedoborze cynku (228).

Doustne GSH jest dobrze przyswajalne. U zwierząt poziom GSH w osoczu podwaja się w ciągu 2 godzin od dużej dawki doustnej, głównie z powodu absorpcji nienaruszonego GSH (229). Zwiększone poziomy GSH w organach zwierzęcych można przypisać absorpcji nhienaruszonego GSH (230). U zdrowych osób doustna dawka GSH 15 mg/kg zwiększa poziom GSH w osoczu od 2 do 5 razy (229).

Potrzeba GSH w celu zaleczenia śluzówki układu pokarmowego może przekraczać nawet te dawki (229), co można przewidywać u autystów. Śluzówka wykorzystuje GSH z układu pokarmowego (231-232) i osocza (231) aby radzić sobie z oksydacją. Przy normalnej fizjologii wydzielanie GSH z żółcią odzwierciedla dużą część całkowitej produkcji GSH, a żółć regularnie obmywa całą śluzówkę jelita wydzielanym GSH.

Poważne uszkodzenie jelita cienkiego i grubego, z opuchlizną i degeneracją tkanki to efekt niedoboru GSH w jednym z eksperymentów; można temu zapobiec podając doustne GSH które jest powiązane ze zwiększonym GSH w śluzówce (233). U zwierząt poziom GSH w śluzówce podnosi się w nagły sposób po doustnym podaniu GSH, jednak w mniejszym stopniu w krętnicy (234). Doustne GSH może obniżyć poziom stresu oksydacyjnego w jelitach autystów.

Zauważono też silne właściwości antywirusowe GSH w badaniach in vitro (235).

Oksydacja w nowych kierunkach terapii

Podskórne zastrzyki witaminy B12 w formie metylkobalaminy w ilości 1250-7500 mcg co tydzień albo i codziennie znacznie poprawiają zachowanie dzieci z autyzmem (236). Jeden z pośredników B12 – kobalamina – jest bardzo wrażliwa na uszkodzenia oksydacyjne (237), a zatem skutkiem zwiększonego stresu oksydacyjnego może być funkcjonalny niedobór B12.

Zwiększenie NO i azotynów w autyzmie wysyła B12 ostrzegawczy sygnał. Pośrednia forma B12 reaguje w szczególny sposób z NO. (238-240) a azotyny dezaktywują metylkobalaminę (241). NO wiąże B12 i upośledza funkcje enzymatyczne, np. fizjologiczne stężenie NO w studiach in vivo hamuje syntezę metioninową (242). Duże dawki B12 może odwrócić ten fizjologiczny efekt nadmiaru NO (243).

Doustne podawanie kwasu folinowego zwiększa poziom glutationu i stosunek GSH do GSSG u autystów (25), w ten sposób powstaje kwestia funkcjonalnego poziomu kwasu folinowego u autystów. 5-MTHF jest bardzo podatny na oksydację (241, 244) i jego degradacja jest intensywniejsza im większy jest stres oksydacyjny (245). Niedobór kwasu folinowego (który może być zwiększony przez niedobór B12) zmniejsza poziomy ATP i zwiększa ekscytotoksyczność (246).

Suplementacja aminokwasami może być użyteczna wśród autystów. Poziomy cysteiny w osoczu były o wiele niższe u 286 niesuplementowanych dzieci autystycznych (236). Cysteina jest produktem pochodzącym z metioniny i zapewnia trzecią cząsteczkę w glutatione i metalotioneinie.

Doustna n-acetylp-cysteina (NAC) jako źródło cysteiny jest dobrze tolerowana przez dzieci z autyzmem, nie jest tolerowane podawanie cysteiny. Dożylny NAC (150-600 mg NAC + 1000-2000 mg witaminy C + 1 ml dwuwęglany sodu) poprawił zachowanie u niektórych dzieci (236).

Pfeiffer Treatment Center jest zwolennikiem dużych dawek cynku z właściwym suplementem doustnym (247), który zawiera aminokwasy tworzące MT. Wstępne dane wskazują na to, że ta tak zwana formuła „Metallothionein Promotion” zwiększa poziomy MT (37). Niektórzy rodzice potwierdzają poprawę u dzieci z autyzmem po intensywnej ekspozycji na naturalne światło słoneczne. Promieniowanie ultrafioletowe powoduje nagłe wydzielanie metalotioneiny (248), a zatem może przynieść korzyść przy wystarczającym poziomie cynku. (…)

Dieta bezkazeinowa i bezglutenowa poprawia zachowanie dzieci z autyzmem, prawdopodobnie przez redukcję skutków nadmiaru opioidów (251). Wysoki poziom peptydów z kazeiny i glutenu odnotowano w moczu autystów (252), prawdopodobnie z powodu oksydacji enzymu niezbędnego do całkowitego trawienia kazeiny i glutenu (253). Dodatkowo oksydacja wzmacnia wiązania opioidowe a GSH je osłabia (254).

Suplementacja kwasami tłuszczowymi przynosi korzyści autystów (255). Niższe koncentracje nienasyconych kwasów w osoczu (256) i membranach czerwonych krwinek (8, 257) sugerują oksydacyjne wydalanie tych kluczowych składników budowy membran i prekursorów prostaglandyn. Wydalanie kwasów omega-3 i omega-6 jest charakterystyczne dla schizofrenii i ma związek ze zwiększoną ilością peroksydów lipidowych (258).

Kwas EPA jest niższy w membranach czerwonych krwinek dzieci z autyzmem, a w grupie dotkniętej regresem jest niższy poziom kwasu arachidonowego (8). Olej z ryb, bogaty w EPA tłumi produkcję NO i innych wolnych rodników (30, 259) i zwiększa aktywność GST i mitochondrailnego SOD (259). Poziomy NO i peroksydów lipidowych w mózgu są niższe u zwierząt suplementowanych olejem z ryb (260).

Podawanie oleju z ryb zwierzętom z niedoborem B6 powoduje zwiększenie peroksydacji lipidowej (261). Zaleca się w autyzmie wcześniejsze podawanie witaminy B6 i innych antyoksydantów aby zapobiec tworzeniu się toksycznych peroksydów lipidowych.

Ciągłe podawanie oleju z ryb dzieciom autystycznym skutkuje znacznym obniżeniem się poziomu DGLA w membranie czerwonej krwinki (8). DGLA to prekursor dla prostaglandyny-1, która wzmacnia ścianki jelita i odporność. W związku z tym dzieci, którym podawany jest olej z ryb powinny dostawać równoważącą go dawkę oleju z wiesiołka zawierającego GLA – prekursor DGLA.

Po naładowaniu antyoksydantami dzieci dobrze tolerują dawkę 3 gramów oleju z ryb i 1 grama oleju z wiesiołka (262). Optymalne dawki różnią się w zależności od okresu podawania i potrzeb jednostki.

Laboratoryjne określenie poziomu stresu oksydacyjnego

Wykorzystanie markerów oksydacji w diagnostyce autystów to temat nowy. Różne badania krwi, moczu, stolca i wydychanego powietrza (263) mogą być użyteczne w określaniu optymalnych dawek i kombinacji składników odżywczych oraz innych interwencji.

Niektóre możliwości diagnostyczne dotyczą poziomu peroksydów lipidowych, 4-hydroksynonenalu (4-HNE), malondialdehydu (MDA), izoprostanów, nitrotyrozyny, oksydowanych kwasów nukleinowych, zaawansowanych produktów końcowych glikacji, apoptozy komórkowej, stężenia antyoksydantów i składników odżywczych, poziomu azotynów i azotanów, zdolności enzymów do wiązania. Dziesięciokrotnie wyższe poziomy neopteryny (264), wskaźnika nadmiernej syntezy NO (76) sugerują przydatność tego badania.

W obszarze badawczych mózg i jelita autystów powinny być diagnozowane pod kątem specyficznych markerów oksydacyjnych. Konwencjonalne badanie tkanki mózgowej autystów może nie wykryć utraty neuronów z powodu apoptozy, wskaźnika stresu oksydacyjnego (265), gdyż bardzo szybko organizm usuwa komórki poddane apoptozie (266).

Wskazówki na przyszłość

W tym artykule podkreślono dane i pomysły sugerujące, że większy stres oksydacyjny w autyzmie może być istotny w ekspresji objawów autystycznych i być może w patogenezie autyzmu. Jeżeli okaże się to ważnym czynnikiem przy badaniu autyzmu, na znaczeniu zyska też właściwe odżywianie autystów (267), gdyż jest to droga do modulowania stresu oksydacyjnego.

Na pewno, aby zapobiec rozwojowi autyzmu musimy zmienić pewne szkodliwe nawyki. Konsumpcja wolnych rodników w pożywieniu smażonym w olejach wielonasyconych (268) musi zostać ograniczone. Wchłanianie ekscytotoksycznych polepszaczy smaku, chlor, azotyny i miedź w wodzie – również należy poddać ponownej ocenie. Prooksydacyjne (269, 271) i antyoksydacyjne (272, 275) działanie leków musi zostać bardziej zasygnalizowane.

Stres oksydacyjny można leczyć, jego wpływ może zacząć się już w życiu płodowym. Trzeba oszacować, jak oksydacja wpływa na ciążę i jak zmienia rozwój dziecka. Np. niedobór cynku u matki powoduje oksydacyjne uszkodzenie DNA u noworodków małp (276). Wszechobecne polepszacze smaku i ekscytotoksyny, glutaminian sodu – przechodzą przez łożysko i powodują neurotoksyczność u płodów gryzoni (277).

Wyższe NO stwierdzone w autyzmie może dostarczyć inspiracji do wyjaśnienia etiologii, rozwoju i kierunków leczenia autyzmu. Infekcje wirusowe mogą zwiększyć produkcję NO w mózgu i innych tkankach, a zatem wyższa produkcja NO w autyzmie sprawa, że tym bardziej trzeba badać autystów na przeciwciała wirusowe.

Wyższe NO w autyzmie może spowodować skupienie uwagi na antyoksydantach niszczących NO. Witamina C dobrze zwalcza NO (278), jak również melatonina i kwas moczowy. Melatonina niszczy zarówno NO jak i ONOO (279). Doskonale niweluje stres oksydacyjny w mózgu i układzie pokarmowym (280-281), zwiększa aktywność GSHPx (282) i skutecznie leczy zaburzenia snu (97).

Kwas moczowyto 60% całkowitej ilości antyoksydantów w osoczu (283). Skutecznie wiąże niektóre metale, a w szczególności niszczy NO i ONOO (284). Podawanie doustnej inozyny, prekursora kwasu moczowego może dać dobry rezultat przy stwardnieniu rozsianym (45) i w autyzmie.

Badanie i poprawianie funkcji mitochondrialnych aby zwiększyć produkcję energii powinno mieć wysoki priorytet w leczeniu autyzmu. Acetyl-L-karnityna i kwas alfa-liponowy zwiększają funkcję mitochondriów i redukują stres oksydacyjny u zwierząt (119). Doustne podawanie L-karnityny, metabolitu mitochondriów, poprawia zachowanie u dzieci z zespołem Retta (285) i w trakcie są badania nad skutkami podawania L-karnityny autystom.

Jedno z centrów uniwersyteckich stosuje leczenie pacjentów cierpiących na choroby mitochondrialne kombinacją koenzymu O10, witaminy E i witamin z grupy B (186). Koenzym Q10 również podawany oddzielne to ciekawa interwencja w autyzmie. Wzmaga produkcję ATP przenosząc elektrony i protony w łańcuchu elektronowym i chroni mitochondria przed oksydantami (287). Witamina B3 jest niezbędna do produkcji energii przez mitochondria i skuteczna w leczeniu schizofrenii (288) ale nie poświęca się jej wiele uwagi w autyzmie.

Kliniczne znaczenie podatności enzymów, receptorów, protein G i witamin na stres oksydacyjny jest niezbadane (tabela 8). Glukoza-6-fosfatodehydrogenaza (G-6-PD), która odgrywa ważną rolę w redukcji GSH, jest tylko jedną z wielu podatnych na oksydację substancji, istotną dla autystów.

Tabela 8. Podatność na degenerację oksydacyjną lub spowodowaną przez azot

Enzym albo czynnik                                                 Pozycja w bibliografii

Dekarboksylaza glutaminowa                         (142)

Transportery glutaminianu                                         (144)

Syntetaza glutaminianowi                                          (143), (227)

Kanały GABA                                                                    (289)

Witamery B6                                                              (184-186)

Pirydoksylkinaza                                                        (174)

Enzymy zależne od B6                                               (290)

Tetrahydrofolate                                                        (241), (244)

Syntaza metioninowa                                                 (291)

Witamery B12                                                              (237-241)

Glukoza-6-fosfatodehydrogenaza (G-6-PD)              (292)

Koenzym A                                                                (78)

Alfa-KGDHC                                                            (31), (250-251)

Na,K-ATPaza, kanały wapniowe, akwaporyna         (207)(227)

Katalaza                                                                               (293)

Peroksydaza glutationowa                                                (182)

Podsumowanie

Dane wykazują istnienie dużego stresu oksydacyjnego w autyzmie. Obserwacje kliniczne reakcji na antyoksydanty sugerują, że stres oksydacyjny jest ważny w ekspresji objawów autystycznych. Powstaje pytanie, czy jest on bardzo istotny z punktu widzenia jego mechanizmu.

Próby podawania antyoksydantów z mierzeniem biomarkerów oksydacyjnych, mogą pomóc w naświetleniu kwestii istotności mechanizmu oksydacyjnego. Podczas oczekiwania na wyniki tych badań, lekarze i rodzice podają dzieciom bezpieczne dawki składników odżywczych – lepiej wcześniej niż później. Byłoby przydatnym określanie wysokości tych dawek na podstawie laboratoryjnych wyników stresu oksydacyjnego.

Wstępne dane o lipofuscynie są bardzo ważne i powinno się jak najszybciej wykonać dalsze badania w tym kierunku. Analiza lipofuscyn może doprowadzić do ustalenia specyficznej toksyny albo etiologii infekcji. Jest to przynajmniej silna wskazówka, że neurodegeneracja w autyzmie może być zmieniona przez wpływ oksydacyjny.
W tym kontekście przewlekły niedobór witaminy E u dzieci może pomóc nam zrozumieć potencjalne efekty nadmiernego stresu oksydacyjnego na rozwój. Niedobór witaminy E to zaburzenie neurologiczne, które jest skutkiem słabej ochrony antyoksydacyjnej od urodzenia (294, 295). Występuje odkładanie się lipofuscyn (294, 296) i objawy neurologiczne – zaburzenia chodu, dziwne ruchy gałek ocznych – w wieku 18-24 miesięcy (294) podobnie jak przy regresie autystycznym.

Poza tym analogiami, witamina E ma konkretne przełożenie na funkcjonowanie autystów i zdrowych dzieci. Neurologiczne komplikacje niedoboru witaminy E istnieją u pacjentów z niedoborami immunologicznymi i enteropatią, pacjentom tym zaleca się monitorowanie poziomu witaminy E (297). Profil immunologiczny w autyzmie przypomina niedobory immunologiczne (296) i poza dyskusją pozostaje kwestia enteropatii. Wstępne dane sugerują niższe poziomy witaminy E w osoczu u dzieci z autyzmem (26). Potrzeba więcej danych na ten temat łącznie z badaniem funkcjonalnego poziomu przez hemolizę czerwonej krwinki.

Co optymistyczne, uszkodzenia oksydacyjne są przynajmniej częściowo odwracalne. Dezaktywacja enzymów jest odwrócona przez podanie wystarczających dawek antyoksydantów (174). Nawet elementy strukturalne jak cytoszkielet mogą zostać odnowione przez GSH (299).

Jeśli nauczymy się, że stres oksydacyjny to ważny mechanizm w autyzmie, wówczas nasze poszukiwanie podłoża genetycznego i środowiskowego będzie bardziej ukierunkowane. Z analizy uszkodzeń oksydacyjnych nasza nauka będzie mogła szybciej określić przyczyny, leczenie i sposoby prewencji autyzmu.

Fizjologiczne efekty zatrucia rtęcią

Fizjologiczne efekty zatrucia rtęcią

na podstawie “Amalgam Illness” A. Cutlera:

Są to ogólne uwagi na temat tego, jak rtęć może wpływać na metabolizm. Mają charakter ogólny tak, aby ludzie mogli wiedzieć, co może się z nimi dziać podczas długiego okresu detoksykacji. Jest to ogólny KONSPEKT, którego zadaniem jest krótko WSPOMNIEĆ i POUKŁADAĆ pewne rzeczy.

 

MÓZG

Przewlekłe zatrucie rtęcią dotyka podwzgórza, a za jego pośrednictwem układu hormonalnego, nastroju, uczucia głodu, pamięci, autonomicznego układu nerwowego, tętna, pocenia się, regulacji temperatury i rytmu dobowego. W poważniejszych przypadkach przysadka może również ucierpieć i obniżone są poziomy hormonów, które produkuje.

Nerw trójdzielny, który kontroluje większość mięśni oka również pada ofiarą zatrucia.

Zmysły:

Wzrok – nadwrażliwość na światło, problemy ze skupieniem wzroku, problemy ze zbieżnością obu gałek ocznych na jednym przedmiocie, problemy ze śledzeniem przedmiotu wzrokiem. Upośledzona wrażliwość na kolory.

Powonienie – zaburzone.

Smak – zaburzony

Słuch – uczucie dzwonienia w uszach, problemy w rozumieniu słów i w wyszczególnianiu dźwięków z hałasu.

Zmysł równowagi – wyjątkowo zaburzony.

Emocje – emocje zmieniają się i są jakby spłycone. Prowadzi to do problemów w stosunkach międzyludzkich, niestałość w uczuciach, problemy z zaufaniem innym, podatność na niewinne uwagi, trudność w rozumieniu prawdziwych intencji ludzkich, nieśmiałość, wycofanie i wyjątkowe marnowanie czasu.

Intelekt – powolniejszy, problemy z pamięcią. Największe z pamięcią krótkotrwałą, prowadzą do poczucia mentalnego wyobcowania.

Dopamina jest podwyższona, a receptor dopaminowy D2 jest również stymulowany przez rtęć. Można oczekiwać reakcji podobnych do schizofrenicznych. Wydzielanie TSH przez przysadkę jest nadmiernie stymulowane i może przez jakiś czas nadrobić obniżoną funkcję tarczycy.

Hormony – centralna kontrola nad funkcjami hormonalnymi jest zaburzona (np. CRH i przez to ACTH i przez to kortyzol obniżają się w odpowiedzi na stres zamiast się zwiększać). Zaburzona jest regulacja ciepłoty ciała. Głód nie odpowiada fizjologicznym potrzebom. Może wystąpić nadmierne oddawanie moczu z powodu niskiej wazopresyny.

Autonomiczny system nerwowy – nieodpowiednie pocenie się albo jego brak, zimne dłonie i stopy i ewentualnym mrowieniem i brakiem czucia, przyspieszone tętno itp.

 

UKŁAD ENDOKRYNOLOGICZNY

Rtęć koncentruje się selektywnie w wybranych tkankach układu endokrynalnego i nerwowego.

Tarczyca – jest dotknięta bezpośrednią koncentracją rtęci, prowadzi to do redukcji syntezy PgI2 (jest to cząsteczka sygnalizująca wykorzystywana przez tarczycę). Stymulacja receptora dopaminowego D2 obniża odpowiedź TSH na TRH. Zaburzona jest także konwersja T4 do T3. Jako, że przysadka używa do tej konwersji własnych enzymów, TSH może być w normie mimo występowania niedoczynności tarczycy, którą można jednak zdiagnozować na podstawie fizycznych objawów.

Nadnercza – są dotknięte zarówno bezpośrednią koncentracją rtęci, redukcją syntezy PgI2 oraz zaburzeniami syntezy steroidów. Osoby z niedoczynnością nadnerczy będą miały obniżone ciśnienie krwi. Osoby z paradoksalną reakcją nadnerczy na stres ale wysokim średnim poziomem kortyzolu mają normalne albo wysokie ciśnienie krwi, ale źle reagują na stres. W niedoborze hormonów nadnerczy, zwiększa się wrażliwość na ból oraz zmysły zapachu, dotyku i smaku.

Gonady – dotknięte zmniejszonym wydzielaniem LH/FSH przez nadnercza oraz bezpośrednią koncentracją rtęci, jak również zaburzeniem syntezy steroidów. Androgeny mają wpływ na układ odpornościowy, u kobiet niemal połowa androgenów tworzy się w nadnerczach w odpowiedzi na ACTH więc kobiety z niedoczynnością nadnerczy będą miały niedobór androgenów.

Hormony nadnerczy i gonad są tworzone z cholesterolu i kłopoty mogą być większe, jeżeli poziom cholesterolu jest zbyt niski z powodu problemów z wątrobą.

Trzustka – częste niedobory enzymów trawiennych, co może prowadzić do alergii pokarmowych, złego wchłaniania itp. Problemy w metabolizmie insuliny i glukagonu mogą doprowadzić do hiperglikemii, hipoglikemii, reaktywnej hipoglikemii itp. jak również do przybierania na wadze u niektórych.

 

INTERAKCJE ENDOKRYNOLOGICZNE

Niskie poziomy hormonów tarczycowych prowadzą do obniżonego kortyzolu i nadmiernej reakcji ACTH na stymulatory. W połączeniu z tym, że podczas stresu poziom ACTH spada, postaje ogromna trudność w regulacji rytmu dobowego oraz zaburzeń w funkcjonowaniu – pojawiają się nieoczekiwane cudowne osiągnięcia, a tuż za nimi spektakularne porażki albo nie podejmowanie wyzwań.

Niska funkcja nadnerczy może też obniżyć produkcję hormonów tarczycy, prawdopodobnie z powodu braku receptorów beta-adrenergicznych, które tworzą się w odpowiedzi na kortyzol.

Gdy poziomy hormonów tarczycowych rosną, zwiększa się poziom kortyzolu we krwi i zapotrzebowanie na kortyzol. A zatem przy niedoborze hormonów zajęcie się w pierwszej kolejności albo wyłącznie tarczycą, może pogorszyć funkcje nadnerczy.

Kortyzol zwiększa beta-adrenergiczną wrażliwość wszystkich tkanek. Zwiększa się tętno, lipidy są wypuszczane z komórek tłuszczowych, aminokwasy z mięśni a cukier we krwi – z wątroby.

Kortyzol powoduje, że produkowany jest enzym glutaminosyntetaza, który jest niezbędny do usunięcia amoniaku z mózgu.

Hormony tarczycy zwiększają wrażliwość na katecholaminy, jak również wrażliwość beta-adrenergiczną. Zwiększają one też tempo produkcji neuroprzekaźników.

Hormon wzrostu zwiększa konwersję T4 do T3, aktywnej formy hormonów tarczycowych.

Betabloker propanolol zmniejsza konwersję T4 do T3. Zwiększona wrażliwość beta-adrenergiczna (np. od kortyzolu, tarczycy) zwiększa konwersję T4 do T3. Leki na astmę zwiększają również tę konwersję.

Karbamazepina zwiększa konwersję T4 do T3.

Trzeba o tym pamiętać, aby zrozumieć reakcje jednostki na zatrucie rtęcią i zrozumieć, że podczas terapii hormonalnej mogą mieć miejsce nieprzewidywalne i liczne zmiany.

 

ORGANY

Wątroba – zaburzony metabolizm fazy 1 i 2 pożywienia i leków. Może to skutkować zapaleniem i uszkodzeniem wątroby, jak również zatruciem przez niewłaściwie metabolizowane substancje.

Serce – redukcja zawartości koenzymu Q10 prowadzi do obniżonej produkcji i wykorzystania energii. Zwiększony poziom rodników prowadzi do arteriosklerozy, Może to doprowadzić do zwiększonego ryzyka chorób serca.

Układ pokarmowy – rtęć ma na niego ogromny wpływ. Nagłe zatrucie prowadzi do koncentracji rtęci w tkankach układu pokarmowego i może prowadzić do problemów z trawieniem, złego wchłaniania, przerostu grzybów itp.

Złe wchłanianie – ma konsekwencje dla całego układu. Może być problem z doborem suplementacji. Objawem złego wchłaniania jest niski poziom trójglicerydów i cholesterolu.

Przepuszczalne („cieknące” jelito – powoduje nadwrażliwość odpornościową na składniki pożywienia.

Mięśnie – mogą być osłabione z powodu złej funkcji nadnerczy i złego wchłaniania. Przy hipoglikemii białka z mięśni mogą być mobilizowane aby zapewnić energię dla organizmu. Kortyzol jest niezbędny aby te białka zostały rozłożone, więc osoby ze słabymi nadnerczami są zwykle chude, słabe, choć wydają się umięśnionymi.

Tkanka łączna – jest ofiarą niektórych problemów autoimmunologicznych powodowanych przez rtęć, jak reumatyzm, toczeń itp.

Skóra – zwykle jest sucha podatna na infekcje i zapalenie z powodu oksydacji membran komórkowych. Niedoczynność tarczycy też powoduje, że skóra jest słaba i cienka. Zwiększony kortyzol też osłabia skórę.

Płuca – w pierwszej fazie zatrucia powszechne są częste infekcje płuc z powodu upośledzenia układu odpornościowego. Zmiana funkcji cząsteczek sygnalizujących może doprowadzić do astmy. Niski progesteron może również powodować duszności.

Układ krążenia – może pojawić się arterioskleroza

Krew – rtęć zaburza utlenienie czerwonych krwinek, co po części reguluje epinefryna. Rtęć wpływa też na krzepliwość krwi prowadząc do krwotoków i łatwego sinienia skóry.

 

SYGNAŁY MIĘDZYKOMÓRKOWE

Nadmierne nadtlenki lipidów zaburzają formowanie się PgI2, która jest wykorzystywana przez nadnercza i tarczycę aby produkować hormony jako zapotrzebowanie na konkretne sygnały. Te dwa organy będą zatem bardziej zaburzone niż inne. PgI2 pomaga też w naprawianiu szkód powodowanych przez udary i zawały, więc zredukowany poziom PgI2 zwiększa ryzyko tychże. PgI2 ma wpływ na przepustowość naczyń krwionośnych, redukuje ciśnienie krwi jest częścią systemu kontroli ciśnienia krwi.

Rtęć stymuluje receptory dopaminowe D2, który ma wpływ na zaburzenia psychotyczne. Ta stymulacja może powodować zmiany emocjonalne związane z zatruciem rtęcią. Obniża też funkcje przysadki.

Ta nadmierna stymulacja powoduje bóle głowy, zwiększony apetyt i problemy z brzuchem (dopamina sygnalizuje, że żołądek jest pełen). Organizm radzi sobie z tym obniżając funkcję receptora albo obniżając ilość dopaminy.

Osoby, u których dochodzi do obniżenia funkcji receptora potrzebują dużej ilości różnych bodźców do stymulacji aby funkcjonować, muszą przyjmować suplementy w dużych ilościach i stopniowo z nich rezygnować.

Osoby, u których dochodzi do obniżenia ilości dopaminy, stają się alergiczne i wrażliwe na wszystko, muszą zaczynać od malutkich dawek suplementów i powoli je zwiększać.

Kiedy to wszystko się dzieje, rozchwiane są poziomy TSH i prolaktyny.

Rtęć bezpośrednio wpływa na enzym tworzący drugi przekaźnik – cykliczne AMP, które przenosi sygnały między komórkami przynajmniej w połowie szlaków. Powoduje to zredukowaną i płytszą odpowiedź na stymulację.

Redukując niezbędne kwasy tłuszczowe w membranach komórkowych rtęć redukuje ilość tkanki dostępnej do wytworzenia prostaglandyn, leukotrienów itp., czyli ważnych cząsteczek pozapalnych i antyzapalnych. Prostaglandyny kontrolują reakcje mięśni. Brak równowagi między różnymi rodzajami prostaglandyn prowadzi do fibromialgii. Prostaglandyny odpowiedzialne są też za zwiększenie temperatury ciała przy gorączce, a ich brak ma miejsce w niektórych przypadkach schizofrenii, a zatem niski poziom kwasów tłuszczowych może doprowadzić do zmniejszonej temperatury ciała i zachowań podobnych do schizofrenii.

Poziomy acetylocholiny są zredukowane (prawdopodobnie przez stymulację receptorów D2). Powoduje to problem w poruszaniu się (używaniu mięśni), obniżenie tętna, funkcji pamięci i kojarzenia (leki cholinergiczne pomagają przy chorobie Alzheimera), regulacji wydzielania śluzu i regulowaniu źrenicy oka.

Odpowiedzią niektórych osób na zmniejszony poziom acetylocholiny jest podwyższone regulowanie aktywności receptorów muskarynowych M1. Sprawia to, że dany receptor jest w wystarczający sposób wrażliwy nawet na małe ilości pozostałej acetylocholiny i może funkcjonować. Takie osoby nie będą reagowały na leki zwiększające poziom acetylocholiny jak DMAE. Zwykle duże korzyści przyniesie im przyjmowanie metylowanych substancji takich jak SAMe. Tiamina odwrażliwia receptory M1 i sprawia, że są w równowadze z innymi receptorami. Jedną z funkcji receptorów M1 jest powstrzymanie pocenia się, więc takie osoby nie będą się pocić. Powoduje ona też uwalnianie się kwasu arachidonowego, więc takie osoby będą miały wysokie poziomy leukotrienów i pozapalnych prostaglandyn. Kwas arachidonowy z kolei zwiększa poziomy acetylocholiny, więc te osoby wpadają w pętlę, która sprawia że są nadwrażliwe. Mają zwykle liczne nadwrażliwości na substancje chemiczne i działają na nie suplementy w ekstremalnie niskich dawkach.

Metabolizm dopaminy, epinefryny i norepinefryny zwykle jest zaburzony w jakiś sposób, co powoduje problemy emocjonalne i somatyczne. Kobiety i mężczyźni w różny sposób zużywają norepinefrynę i ta różnica może odpowiadać za przewagę niepokoju i lęków u kobiet zatrutych rtęcią.

Metabolizm tryptofanu również może być zaburzony, a poziomy serotoniny i melatoniny nienormalnie wysokie albo niskie.

Dotknięta jest również synteza steroidów, zmiana dotyczy stosunku między poszczególnymi steroidami, które biorą udział w procesach rozumienia i w zmianach nastroju, jak również kontrolują anabolizm, katabolizm i drugorzędne cechy płciowe.

Rtęć powoduje przyspieszenie wchłaniania glukozy, co prowadzi do hipoglikemii i przybierania na wadze. Wydaje się, że skorygować to może suplementacja chromem.

 

MITOCHONDRIA

Działanie rtęci na mitochondria nie jest dobrze zbadane. Wydaje się jednak, że przewlekłe zatrucie rtęcią dotyka mitochondriów i hamuje ich zdolność do prawidłowej fosforylacji adekwatnej do potrzeb organizmu. Częściowo ma na to wpływ ogólne zatrucie, a częściowo zatrucie konkretnych szlaków, które stają się wrażliwe na niektóre składniki diety (np. tłuszcze utwardzone), a częściowo jest to też efekt nieefektywnego systemu komunikacji międzykomórkowej.

 

PATOLOGIE NA POZIOMIE CZĄSTECZKOWYM

Transport i metabolizm glukozy (cukru we krwi) jest zaburzony przez szereg mechanizmów.

Zaburzony jest proces tworzenia się ATP.

Nadmiernie szybko dochodzi do oksydacji niezbędnych kwasów tłuszczowych.

Cholesterol na początku jest podwyższony a potem opada.

Zaburzone są procesy wykorzystywania wielu witamin, co prowadzi do zwiększonych potrzeb w zakresie suplementacji.

Konwersja hormonu tarczycowego t4 do jego aktywnej formy t3 jest zaburzona bo enzym, który uczestniczy w tej przemianie w swojej aktywnej części posiada selen. Rtęć ma wyjątkowo wysoką skłonność do selenu. Niektóre tkanki wykorzystują krążące w organizmie t3 a niektóre wytwarzają swoje własne, więc może dojść do niedoczynności tarczycy pomimo normalnych poziomów t3 w krwi.

Synteza porfiryn jest zaburzona, co prowadzi do tego, że ciało nie produkuje wystarczającej ilości hemoglobiny dla krwinek czerwonych, enzymów wytwarzających energię w mitochondriach i enzymów detoksykujących substancje chemiczne w wątrobie.

Zaburzony jest metabolizm fazy 1 i 2 w wątrobie. Przyspieszona faza 1 prowadzi do nadwrażliwości na substancje chemiczne. W połączeniu ze spowolnieniem fazy 2 nadwrażliwości te są jeszcze bardziej intensywne.

Aminokwasy – poziomy ich w osoczu mogą różnić się od spodziewanych. Rtęć może mieć wpływ na końcowe produkty przemian metabolicznych, które zużywają niektóre aminokwasy, Tauryna może być zbyt wysoka albo zbyt niska (zbyt niska prowadzi do poczucia niepokoju, jak również zmniejszonego wydzielania żółci co ma wpływ na trawienie i stan nerek). Fenylalamina i tyrozyna mogą również być obniżone albo zbyt wysokie, co ma wpływ na melaninę, hormony tarczycowe oraz neuroprzekaźniki – dopaminę, norepinefrynę i epinefrynę. Tryptofan może być podwyższony lub obniżony, co ma wpływ na melatoninę i serotoninę. Glutamina może być obniżona, co powoduje „szalone myśli”. Histydyna może być obniżona, co prowadzi do obniżenia histaminy, co u niektórych osób prowadzi do psychotycznych myśli i oznacza dodatkowo, że reakcje systemu odpornościowego na stan zapalny będą zaburzone, co doprowadzi do przewlekłej aktywacji niektórych składników systemu odpornościowego. Wysoka histamina może prowadzić do zwiększonego stanu zapalnego, anafilaksji oraz do myśli psychotycznych. Niski poziom GABA może prowadzić do podenerwowania i problemów ze snem. GABA zwiększa dopaminę. W tym kontekście „wysokie” i „niskie” należy interpretować w relacji do zakresów pozostałych aminokwasów, a nie wyłącznie w kontekście norm dla danego aminokwasu. Należy pamiętać, że w sensie biochemicznym każdy z nas się różni, a organizmy niektórych osób mogą być w równowadze przy wyjątkowo wysokim/niskim poziomie danego aminokwasu – ale u większości ludzi tak nie jest i jeżeli kilka wskaźników jest zaburzonych, na pewno coś jest nie tak.

Zaburzona jest gospodarka minerałami. Pojawia się hipomagnezemia, hipo- lub hiperkalemia i czasem hiponatremia.

Mobilizacja i odkładanie się tłuszczy – rtęć może bezpośrednio wpływać na oba te procesy, hamując tworzenie się cAMP oraz pośrednio przez stymulację receptorów insuliny. Niektóre osoby zatrute rtęcią łatwo przybierają na wadze na rozsądnych dietach. Mogą występować u nich przy tym normalne poziomy hormonów nadnerczy.

Zahamowanie aktywności enzymów – wiele z nich działa gorzej z uwagi na zatrucie. Jest to jądro wszystkich procesów patologicznych. Zaburza fundamentalne chemiczne szlaki, do których wymagane są różne enzymy. Dlatego efekt działania rtęci na daną osobę różni się, bo zależy od wrażliwości specyficznych alleli każdych z tych enzymów, które zależą od konstrukcji genetycznej danej osoby.

Często zaburzona jest oksydaza siarczynów i inne podobne enzymy. Może to prowadzić do nadwrażliwości na siarczyny, reakcje na jedzenie zawierające siarkę, jak również sprawić, że dla metabolizmu fazy 2 nie będzie dostępna wystarczająca ilość siarczanów.

System cytochromu P450 – serce metabolicznych procesów fazy 1, fosforylacji oraz biosyntezy steroidów. Rtęć hamuje działanie różnych enzymów tego systemu w różnym zakresie.

Dioksygenaza cysternowa jest jednym z enzymów CYP450, które tworzą hipotaurynę (a w konsekwencji taurynę) z cysteiny. Rtęć hamuje działanie tego enzymu, co prowadzi do niskich poziomów tauryny i konieczności jej suplementowania, jak również do wysokich poziomów tauryny, co musi podlegać ścisłej dietetycznej kontroli.

Tauryna podnosi poziom dopaminy, co podnosi poziom insuliny i może spowodować reaktywną hipoglikemię.

Rtęć hamuje działanie kilkunastu enzymów, które metabolizują acetylocholinę.

Metyzacja jest często hamowana przez rtęć. Jest odpowiedzialna za utrzymywanie w równowadze tłuszczy i cholesterolu, jak również za wiele innych reakcji biochemicznych. Metyzację można przyspieszyć kwasem foliowym (5-MTHF), witaminami B6 i B12 oraz metylowanymi suplementami. Metionina to naturalna substancja metylowana, ale u osób z podwyższoną cysteiną metionina musi być ograniczana, gdyż przez homocysteinę jest ona metabolizowana do cysteiny. Cholina, trójmetylglicyna (TMG) itp. to też metylowane substancje i mogą być substytutem metioniny. Podwyższona homocysteina z powodu wchłaniania metioniny z pożywienia bez przyjmowania innych metylowanych suplementów i przy zablokowanym metabolizmie cysteiny – może doprowadzić do szybszego powstania arteriosklerozy.

Szlak neuroprzekaźników katecholaminowych wygląda następująco:  epinefryna. Konwersjaà norepinefryna à dopamina à tyrozyna àfenylalanina  norepinefryny do epinefryny wymaga metyzacji.

à serotonina à 5-hydroksytryptofan (5HTP) àTryptofan  melatonina to szlak metaboliczny tych neuroprzekaźników.

Rtęć selektywnie katalizuje oksydację membran komórkowych. Niszczy to niezbędne kwasy tłuszczowe i substancje tworzące membrany jak fosfatydyloserina i fosfatydylocholina. Ta zmiana w składnikach membran zaburza sygnalizację międzykomórkową, funkcje komórek, sprawia że są ona bardziej podatne na stres oksydacyjny i umożliwia inne patologiczne procesy. Niedobór fosfatydyloseriny w szczególności zaburza pamięć krótkotrwałą i prowadzi do depresji.

 

UKŁAD ODPORNOŚCIOWY

Rtęć przy nagłym zatruciu, a nawet i rok po zatruciu, może w takim stopniu zaburzać działanie układu odpornościowego, że prowadzić to będzie do powtarzających się infekcji dróg oddechowych itp.

Rtęć zmienia stosunek wspomagających limfocytów T do supresyjnych limfocytów T i wzmaga wrażliwość na antygeny, a tym samym rozwój alergii.

Rtęć zaburza odporność komórkową, a zatem wirusy nie są zabijane i infekcje wirusowe są przewlekłe. Ilość komórek NK jest zmniejszona, a to właśnie te komórki walczą z nowotworami, zatem rtęć zwiększa podatność na zachorowanie na nowotwory.

Rtęć zmienia proporcje różnych przeciwciał. Może wystąpić nadprodukcja przeciwciał jakiejś klasy i niedobór innych przeciwciał (zwykle niedobór dotyczy IgG 1 i 3 oraz sIgA) co prowadzi do podatności na różne infekcje.

na podstawie: Czy plomby amalgamatowe są bezpieczne dla ludzi? Opinia komitetu naukowego Komisji Europejskiej, Joachim Mutter:

Toksyczność rtęci

Rtęć jest 10 razy bardziej toksyczna od ołowiu, co wykazały badania in vitro [8890]. Rtęć jest najbardziej toksycznym nie-radioaktywnym pierwiastkiem. Opary rtęci to jedna z najbardziej toksycznych form rtęci na równi z rtęcią organiczną. O tej nadzwyczajnej toksyczności rtęci świadczą następujące okoliczności:

a) Rtęć jest jedynym metalem, który w temperaturze pokojowej jest gazem bardzo łatwo absorbowanym przez układ oddechowy (80%).

b) Opary rtęci z amalgamatów wnikają do tkanek bardzo łatwo z uwagi na monopolarową konfigurację atomową.

c) Wewnątrz komórek opary są oksydowane do Hg2+, bardzo toksycznej formy rtęci, która wiąże się ściśle z grupami tiolowymi różnych protein, uniemożliwiając ich aktywność biologiczną.

d) Hg2+ jest bardziej toksyczna niż Pb2+, kadm (Cd2+) I inne metale, bo ma większą retencyjność w ciele z uwagi na silną więź z grupami tiulowymi (cysternami w białkach), co powoduje nieodwracalne zahamowanie ich aktywności. Inne metale tworzą odwracalne więzi z proteinami i są dlatego mniej toksyczne.

e) Hg2+ nie wiąże się wystarczająco ściśle z grupami węglowymi naturalnych kwasów organicznych aby zapobiec jej toksyczności.

f) Chelatory takie jak EDTA, które normalnie powstrzymują efekty działania metali ciężkich jak ołów, nie mają takiego oddziaływania na toksyczność rtęci, a mogą nawet I ją zwiększać [91,92]. Inne chelatory (DMPS i DMSA) hamują toksyczne efekty Cd2+ i Pb2+, ale nie Hg2+ [93]. DMPS, DMSA albo naturalne środki jak witamina C, glutation czy kwas alfa-liponowy nie usuwają rtęci z układu nerwowego [94]. (tu niestety autor nie uwzględnił specyficznej farmakokinetyki ALA, dokładne wyliczenia na ten temat dostępne w „Amalgam Illness” A. Cutler). DMPS albo DMSA mogą nawet zwiększać hamujące działanie Hg2+ i Cd2+ na enzymy, co nie dotyczy Pb2+ [95]. Co więcej, DMPS u zwierząt doprowadziło do zwiększenia stężenia rtęci w rdzeniu kręgowym [96].

Toksyczność rtęci metylowanej, która znajduje się w rybach wygląda na niższą (tylko około 1/20) niż rtęci metylowanej wykorzystywanej w eksperymentach [97].

Ponadto, ryby morskie są bogatym źródłem selenu i kwasów tłuszczowych omega-3, które chronią przed toksycznością rtęci. Niezależnie od tego chlorek rtęci metylowanej, który jest bardziej toksyczny niż rtęć metylowana z ryb, był mniej neurotoksyczny dla rozwijających się układów nerwowych in vivo niż opary rtęci [98].

Badania Drascha et al. pokazują podobne korelacje: Społeczność poszukiwaczy złota, poddana ekspozycji na opary rtęci, wykazywała znacząco więcej objawów zatrucia rtęcią niż grupa kontrolna, która była poddana ekspozycji na rtęć metylowaną z ryb, pomimo że poziomy rtęci we włosach i osoczu były wyższe w porównaniu do osób poddanych ekspozycji na opary rtęci [65,66]. Inne badania wskazują też na mniejszą neurotoksyczność rtęci metylowanej z ryb, w porównaniu do jatrogennych źródeł rtęci (amalgamat, tiomersal) [46]. Tutaj, w przeciwieństwie do ilości plomb amalgamatowych u matek, nie ma korelacji pomiędzy jedzeniem ryb przez matki w ciąży i ryzykiem autyzmu u dzieci.

Podsumowując, opary rtęci z amalgamatów albo rtęć metylowana pochodząca z amalgamatów mają pełen potencjał toksyczny. Z drugiej strony rtęć metylowana w rybach już weszła w więź z proteinami w rybach albo innymi ochronnymi cząsteczkami w rybach takich jak glutation i selen, w które ryby są bogate. Co więcej, nowsze badania potwierdzają, że większość osób z plombami amalgamatowymi jest narażonych na toksyczne poziomy rtęci [99,100].

Synergistyczna toksyczność rtęci i ołowiu (Pb)

 

Niektórzy naukowcy próbują polemizować, twierdząc że wyniki otrzymane drogą analizy zwierząt lub komórek są przeszacowane i nieporównywalne do stanu ludzkiego organizmu. Jednakże w przeciwieństwie do zwierząt wykorzystywanych w eksperymentach, ludzie poddani są stałej ekspozycji na różne inne toksyny, a zatem ich efekty sumują się, a nawet są synergistyczne [101,102]. Na przykład udowodniono, że kombinacja śmiertelnej dawki 1% rtęci (LD1Hg) wraz z dawką śmiertelną LD1 ołowiu (Pb) skutkuje śmiercią wszystkich zwierząt, więc można sformułować następujące równanie toksykologiczne: LD1 (Hg) + LD1 (Pb) = LD 100 [101].

W tym kontekście trzeba sobie uzmysłowić, że nowoczesny człowiek ma więcej rtęci i około 1000 razy więcej ołowiu w tkankach ciała niż człowiek starożytny.

W innych eksperymentach dodanie tlenku glinu (zwykle jest on w szczepionkach), antybiotyków, tiomersalu (bywa w szczepionkach) i testosteronu zwiększyło toksyczność rtęci [108,109]. Synergistyczna toksyczność testosteronu wyjaśnia, dlaczego o wiele więcej mężczyzn niż kobiet cierpi na autyzm  czy stwardnienie boczne zanikowe.

 Genotoksyczność, stress oksydacyjny, nowotwór

Plomby amalgamatowe powodują uszkodzenie DNA w komórkach krwi u człowieka. [115] Nawet niskie poziomy rtęci nieorganicznej prowadzą do znaczącego uszkodzenia DNA w komórkach ludzkich tkanek i limfocytach [116]. Ten efekt, który wywołuje raka, został stwierdzony u osób z poziomem rtęci poniżej tego, który normalnie wywołuje cytotoksyczność i śmierć komórkową . Ponadto aberracje chromosomów mogą być spowodowane prze działanie amalgamatu na kultury komórkowe [117]. Osoby mające amalgamaty mają wyższe markery stresu oksydacyjnego w ślinie [118,119] i krwi [120,121]. Wzrost stresu oksydacyjnego koreluje z ilością plomb. Poziomy rtęci obserwowane normalnie w tkankach osób z amalgamatami prowadzą do zwiększonego stresu oksydacyjnego i redukcji poziomów glutationu, co powoduje uszkodzenia komórek [33,34]. Znacząco podniesione poziomy rtęci zaobserwowano też w tkankach nowotworu piersi [122]. Rtęć odłożona w tkankach wiąże się zwykle z selenem, co oznacza, że selen nie jest już dostępny dla organizmu. Amalgamaty mogą dlatego wzmagać deficyt selenu, zwykle w krajach, gdzie poziom selenu jest niedostateczny (np. Europie Środkowej) [123,124].

 Odporność na antybiotyki

Udowodniono, że rtęć z plomb amalgamatowych może wywoływać odporność na rtęć u bakterii [125127]. To prowadzi do ogólnej odporności na antybiotyki bakterii w jamie ustnej i w innych miejscach [127], co jest szczególnie prawdziwe w sytuacji, kiedy geny odpowiedzialne za odporność na antybiotyki są zawarte w tym samym operonie odporności na rtęć [128,129]. Odporność na rtęć jest powszechna u bakterii jamy ustnej człowieka [130,131]. Małpy z amalgamatami miały więcej bakterii odpornych na antybiotyki stwierdzonych w kale [127,132].

 Penetracja szczęki i kości jarzmowej przez amalgamaty

Eksperymenty na małpach i owcach wykazały, że rtęć z amalgamatów łatwo penetruje korzenie zębów i kości szczęki [25,26]. Fakt, że stwierdzono to też u ludzi [133] potwierdza alternatywną drogę ekspozycji na rtęć spowodowaną przez amalgamaty.

 Skóra

Jest korelacja między atopowym zapaleniem skóry, poziomami IgE i obciążeniem rtęcią [134]. Plomby amalgamatowe mogą powodować liszaje [135139]. W ponad 90% przypadków te zmiany ustąpiły po usunięciu rtęci, niezależnie od tego, czy wyniki alergologiczne były nadal pozytywne. Poprawiła się również granulomatoza [140]. Inne formy zapalenia skóry wydają się być powiązane z amalgamatami [141,142].

 Zaburzenia autoimmunologiczne i nadwrażliwość na rtęć

Stała ekspozycja na rtęć w małych dawkach, powszechna u osób z amalgamatami, jest możliwym źródłem niektórych chorób autoimmunologicznych, np. stwardnienia rozsianego, artretyzmu czy tocznia rumieniowatego układowego [135,143152]. Te efekty pojawiają się przy ekspozycji poniżej bezpiecznych limitów dla rtęci [153]. Ostatnie badania wykazały, że rtęć i rtęć etylowana na bardzo niskich poziomach mają zdolność hamowania pierwszego kroku (fagocytozy) wrodzonej  odpowiedzi immunologicznej u ludzi [154]. To pokazuje, że ekspozycja na rtęć poniżej średniej ekspozycji może powodować zaburzenia układu odpornościowego u osób w różnym wieku.

 Tylko “rzadkie przypadki dowiedzionych reakcji alergicznych”?

Udowodniono, że u ponad 90% przypadków, u których stwierdzono reakcje błony śluzowej, te zmiany wyleczyły się po usunięciu amalgamatów, niezależnie od wyników testu skórnego [137,139,140]. Dlatego waga testów skórnych w wykrywaniu nadwrażliwości czy alergii na rtęć w jamie ustnej bez kontaktu rtęci ze skórą, jest kwestionowana [155].

Wyniki innych wiarygodnych badań potwierdzają, że immunologiczne problemy spowodowane amalgamatami są częstsze niż “rzadkie przypadki” [148,150,152,156162].

Może być też korelacja między atopowym zapaleniem skóry, poziomami IgE i obciążeniem organizmu rtęcią, której nie wykażą testy skórne [134].

Z uwagi na fakt, że rtęć z amalgamatów matki jest jednym z głównych źródeł rtęci u płodu I noworodka, poporodowe atopowe zapalenie skóry znika po odtruciu dzieci z rtęci [163].

 Choroby serca

Rtęć może powodować nadciśnienie i zawał mięśnia sercowego[164].

Znaczące kumulacje rtęci (22,000 razy wyższe niż w grupie kontrolnej) ujawniono w tkance serca dotkniętego niewydolnością [165].

 Układ moczowy

W eksperymentach na zwierzętach stwierdzono upośledzenie funkcji kanalików moczowych z powodu plomb amalgamatowych [23,146,167]. Ludzie z amalgamatami wykazują więcej objawów uszkodzenia układu moczowego niż osoby bez tych plomb [15]. Często wymieniane badanie dzieci ujawniło pierwsze oznaki uszkodenia nerek (mikroalbuminuria) [168] nawet po 5 latach od ekspozycji na amalgamaty.

 Choroba Alzheimera (AD)

Badania wykazały, że rtęć odgrywa ogromną rolę w patogenezie choroby Alzheimera [108,109,169,170]. Nowa systemowa analiza literatury pod tym kątem wykazała znaczący związek [124].

 Choroba Parkinsona (PD)

Metale ciężkie podejrzewane są od dawna jako podłoże PD, wiele badań pokazuje ten związek, w tym badania epidemiologiczne [171180]. Rtęć pierwiastkowa powoduje PD [175] i w badaniach przypadku wykazano, że stan chorego wyraźnie poprawił się po terapii chelatacyjnej [173] i pozostał niepogorszony podczas kolejnego okresu 5-letniego [173]. W  innych badaniach stwierdzono znacząco podwyższone poziomy rtęci we krwi u 13 z 14 pacjentów z PD w porówaniu do grup kontrolnych [172]. To jest zgodne z wnioskiem poprzednich badań, które ujawniły związek między poziomami rtęci we krwi i PD [176]. Inne badania ujawniły znacząco wyższą ekspozycję na amalgamaty u osób z PD w porównaniu do  grup kontrolnych [179].

 Efekty uboczne u personelu dentystycznego?

Dentyści pracujący z amalgamatami mają zwiększoną ekspozycję na rtęć [17,181,182]. W większości dostępnych badań ta ekspozycja w klinikach dentystycznych powodowała znaczące efekty zdrowotne u dentystów. W niektórych badaniach, obraz kliniczny nie był skorelowany z poziomem rtęci w moczu czy krwi, więc niektórzy badacze fałszywie przyjęli, że rtęć nie była powodem tych reakcji. Jednakże, nie jest to wniosek zgodny z prawidłami nauki, gdyż poziomy rtęci w moczu oraz krwi nie odpowiadają poziomom w tkankach (patrz powyżej). Lindbohm et al. (2007) ujawnili dwukrotnie wyższe ryzyko poronień poprzez zawodową ekspozycję na rtęć (OR 2,0; 95% CI 1,0- 4,1). Ten efekt ekspozycji na rtęć był silniejszy niż efekt ekspozycji na substancje akrylowe, dezynfekujące czy rozpuszczalniki [199].

Nawet w 30 lat po ekspozycji na rtęć, pielęgniarki stomatologiczne miały znaczące problemy zdrowotne [200]. Pomimo faktu, że 85% dentystów i techników stomatologicznych wykazało zmiany odpowiadające toksyczności rtęci zarówno w parameytrach biologicznych, jak i behawioralnych, a 15% wykazało zwiększony poziom deficytów neurologicznych z polimorfizmem genu CPOX4 [186,188,201], SCENIHR wciąż utrzymuje, że amalgamaty nie powodują znaczących problemów zdrowotnych u dentystów, bo poziomy rtęci we krwi oraz moczu są poniżej „bezpiecznych limitów “.

 Bezpłodność

Asystentki dentystów poddane ekspozycji na amalgamat wykazały wyższy wskaźnik bezpłodności [198]. Kobiety z dużą ilością plomb albo zwiększonym poziomem rtęci w moczu (po podaniu DMPS) miały wyższy wskaźnik bezpłodności [202204]. Detoksykacja metali ciężkich doprowadziła do spontanicznego zachodzenia w ciążę u znacznej ilości bezpłodnych pacjentów [203]. Ekspozycja na rtęć doprowadziła do zmniejszonej płodności mężczyzn [205207]. Studium norweskie, często cytowane jako dowód, że ekspozycja na rtęć w klinikach dentystycznych nie powoduje bezpłodności, obarczone jest metodologicznymi błędami, gdyż uwzględniono w nim tylko kobiety, które urodziły już przynajmniej jedno dziecko. Kobiety bezdzietne zostały wykluczone. Takie studium oczywiście nie może odpowiedzieć na pytanie, czy praca z amalgamatami prowadzi do bezpłodności, czy nie. Co więcej nie wyliczono czasu ekspozycji na amalgamat i nie uwzględniony on został jako zmienna w studium.

 Stwardnienie rozsiane (MS)

W płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z MS ujawniono 7,5 razy zwiększony poziom rtęci [208]. Ciężko nie spekulować, czy obecność rtęci w takiej ilości przynajmniej nie wpływa na zaostrzenie problemów powiązanych z MS albo inną chorobą neurologiczną. Częstotliwość MS jest skorelowana z częstotliwością próchnicy [209,210] i amalgamatów [211,212]. Kilkanaście przypadków MS spowodowane zostało ostrym zatruciem oparami rtęci czy ołowiu [213]. U zwierząt rtęć nieorganiczna spowodowała utratę komórek Schwanna, które budują osłonki mielinowe i stabilizują aksony [214]. Patogeneza autoimmunologiczna, w tym przeciwciała przeciwko podstawowemu białku mielinowemu (MBP), może być sprowokowana przez rtęć i inne metale ciężkie [148].

Pacjenci MS, u których usunięto plomby amalgamatowe, rzadziej cierpieli na depresję, agresję, było mniej zachowań psychotycznych i kompulsywnych w porównawniu do pacjentów z amalgamatami [215]. Mieli też niższe poziomy rtęci we krwi [216]. Po usunięciu amalgamatu, patologiczne prążki oligoklonalne w płynie mózgowo-rdzeniowym zniknęły u pacjentów z MS [217]. Usunięcie amalgamatów doprowadziło do wyleczenia dużej ilości pacjentów z MS [147]. Retrospektywne studium 20.000 żołnierzy wykazało znacznie większe ryzyko MS u osób z amalgamatami [218]. To ryzyko było niedoszacowane, bo grupa badawcza wybrana drogą badań medycznych składała się z osób o dobrym zdrowiu w trakcie zaciągu do wojska [218]. Inny problem pojawiający się w niektórych badaniach to brak dokumentacji dentystycznej sprzed czasu rozwoju MS. Pomimo tych ograniczeń [219] powtórna analiza ujawniła 3,9 razy większe ryzyko MS u osób z amalgamatami w porównaniu do osób  bez amalgamatów. Niedawny przegląd badań dowiódł także, że istnieje zwiększone ryzyko MS spowodowanego przez amalgamaty gdyż większość badań nie była oparta na właściwej grupie kontrolnej bez amalgamatów [220].

 Stwardnienie zanikowe boczne (ALS)

Opary rtęci są absorbowane przez neurony motoryczne [221] co prowadzi do zwiększonego stresu oksydacyjnego. W eksperymentach wykazano, że opary rtęci powodują choroby neuronów motorycznych, takie jak [222226]. Udowodniono, że rtęć zwiększa toksyczność glutaminianu, która jest czynnikiem przy ALS. Badania przypadków wykazały korelację pomiędzy przypadkową ekspozycją na rtęć a ALS [227,228]. Doniesiono o przypadku Szwedki, która miała ponad 34 amalgamaty i cierpiała na ALS. Po usunięciu tych plomb, wyzdrowiała [229]. Retrospektywne stadium ujawniło statystycznie znaczący związek między większą ilością amalgamatów i ryzykiem chorób neuronów motorycznych [218].

 “Choroba amalgamatowa” i wskaźniki wrażliwości

Pomiędzy najczęściej zgłaszanymi objawami choroby amalgamatowej są: chroniczne zmęczenie, bole głowy, migreny, zwiększona podatność na infekcje, ból mięśni, brak koncentracji, zaburzenia trawienia, zaburzenia snu, słaba pamięć, bóle stawów, depresje, zaburzenia pracy serca, rozregulowanie układu wegetatywnego, zaburzenia nastroju i inne [161,215,216,230234].

Do niedawna nie było możliwe rozróżnienie pomiędzy osobami „wrażliwymi na amalgamaty” i „odpornymi na amalgamaty” poprzez zmierzenie poziomów rtęci w ich krwi czy moczu albo testy skórne [9,21]. Jednakże udowodniono, że niektóre osoby mogą reagować na test skórny zaburzeniami psychopatycznymi, chociaż nie było alergicznej reakcji na skórze [235]. Dodatkowo granulocyty neutrofilowe u osób podatnych na amalgamaty reagowały inaczej niż u osób odpornych [236], jak również ujawniono różną aktywność dysmutazy nadtlenkowej [237].

Ekscytotoksyczność

The Journal of the American Nutraceutical Association 2003, vol. 6 No 1

Russel L. Blaylock MD, Clinical Assistant Proffesor od Neurosurgery, University of Missisipi Medical Center, Jackson, Missisipi

Kluczowa rola ekscytotoksyczności w zaburzeniach ASD

Wstęp

Dla potrzeb tej dyskusji przyjmuję definicję zaburzeń autystycznych jako grupy zaburzeń wyższych funkcji mózgu, od zaburzeń deficytu uwagi aż do pełnoobjawowego autyzmu. Pomimo podziału na liczne konkretne zaburzenia, np. Asperger, wysokofunkcjonujący autyzm, ADHD – wielu uważa, że jest to spektrum powiązanych zaburzeń. Ja również tak uważam, uwzględniając fakt, że z klinicznego punktu widzenia wiele z nich może różnić się od siebie. Uwzględniając te różnice, omówię ich specyfikę fizjologiczną i biochemiczną.

Ostatnie badania dowodzą, że większość zaburzeń neurologicznych – nagłych i przewlekłych – ma wspólny zestaw patologicznych mechanizmów, pomimo różnic klinicznych (1). W centrum tych procesów jest ekscytotoksyczność. Nazwana tak w 1969 roku przez dr Johna Olneya, ekscytotoksyczność to zjawisko charakteryzujące się uruchamianiem nadmiernego podrażnienia neuronów przez ich przestymulowanie ekscytotoksycznymi aminokwasami, głównie glutaminianem i kwasem aspartamowym (2).

Przy wykorzystaniu technik klonowania, naukowcy scharakteryzowali pięć rodzajów receptorów – NMDA, AMPA, kwas kainowy i dwa receptory metabotropiczne (3). Najwięcej wiemy o NMDA, który kontroluje kanał jonowy przepuszczalny dla jonów wapnia. Wokół tego kanału umiejscowione są różnego rodzaju receptory regulacyjne, w tym miejsca działania cynku i magnezu, które modulują kanał i zapobiegają jego nadmiernej aktywacji oraz receptor glicynowy, który zwiększa sygnał podczas aktywacji receptora NMDA. Receptor fencyklidynowy w silny sposób ogranicza przepuszczalność kanału wapniowego.

Glutaminian to najpowszechniejszy neurotransmiter w ośrodkowym układzie nerwowym. Jest on też najbardziej neurotoksyczny. Z tego powodu jego koncentracja wokół neuronu jest ściśle kontrolowana przy pomocy protein transportujących glutaminian, które przyłączają się do niego tuż po jego wypuszczeniu. Niedługo później jest on przenoszony do najbliższego astrocytu, gdzie jest odkładany (4).

Nadmierne poziomy glutaminianu albo innych cząsteczek ekscytotoksycznych powodują, że kanał wapniowy jest otwarty przez stosunkowo długi okres czasu. Nadmiar wapnia uruchamia aktywację syntazy tlenku azotu (iNOS) i kinazę białkową C (PKC). iNOS powoduje produkowanie w nadmiarze tlenku azotu, który zaczyna kumulować się w komórkach. Gdy napotka wolne rodniki tworzy bardzo destrukcyjną cząsteczkę, która uszkadza mitochondria – główne źródło energii dla neuronu (5).

W tym samym czasie kinaza białkowa C aktywuje fosfolipazę A2 w membranie komórkowej, co sprawia że kwas arachidonowy wjest wypuszczany do cytozolu. Tam działają na niego dwa enzymy: lipoksygenaza i cyklooksygenaza, które produkują potencjalnie destrukcyjne eikozanoidy. Najistotniejszym jest enzym COX II, który prowadzi do kumulacji prostaglandyn PGE2 i PGD2, które wzmagają stan zapalny. Co interesujące, tylko neurony glutaminergiczne zawierają enzymy COX II, umiejscowione w odległych dendrytach i skumulowane w rdzeniach dendrytowych (6).

Kumulacja eikozanoidów prowadzi do produkowania wolnych rodników, w szczególności bardzo destrukcyjne rodniki hydroksylowe. Proces ten przyspiesza i wolne rodniki wchodzą w interakcje z membranami neuronów, w tym membranami mitochondrialnymi i komórkowymi. Gdy ten proces się zacznie, początkuje on reakcję łańcuchową w wielonasyconych kwasach tłuszczowych, z których zrobione są membrany. Proces ten nazywamy peroksydacją lipidową.

Liczne produkty uboczne są produkowane podczas peroksydacji lipidowej, włącznie z kilkunastoma różnymi aldehydami. Najbardziej powszechny jest malondialdehyd (MDA), a najbardziej destrukcyjny jest 4-hydroksynonenal. Ostatnie badania dowiodły, że 4-HNE może w dużym stopniu niszczyć komórki, włącznie z zahamowaniem defosforylacji białka tau, co wpływa na funkcję mikrotubuli (8). Dowiedziono także, że hamuje on reduktazę glutationową, która jest niezbędna do przemiany utlenionego glutationu do jego funkcjonalnej, zredukowanej formy (9). Stwierdzono, że dzieci z chorobami autoimmunologicznymi mają wyższe poziomy 4-HNE we krwi niż dzieci z grupy kontrolnej (10).

Stwierdzono również, że 4-HNE może łączyć się z proteinami synaps, gdzie upośledza transport zarówno glukozy, jak i glutaminianu (11). Ten proces jest wyjątkowo niebezpieczny, bo liczne badania wykazały, że upośledzenie źródeł energii znaczni zwiększa podatność na działanie glutaminianu. Tak naprawdę, nawet normalne poziomy glutaminianu mogą być ekscytotoksyczne (12). Anion nadtlenoazotynowy niszcząc membrany mitochondrialne, DNA i elektrony enzymów transportujących, również w znaczny sposób zmniejsza produkcję energii w neuronach (13).

Dowiedziono również, że ekscytotoksyczność może być zaktywowana przez liczne patogeny, m.in. niedokrwienie miejscowe (ischemia), niedotlenienie krwi (hypoxia), hipoglikemia, patogeny wirusowe i bakteryjne, metale toksyczne, stres, choroby autoimmunologiczne i nadmiar wolnych rodników. Należy też stwierdzić, że jest ścisły związek między ekscytotoksycznością a powstawaniem wolnych rodników. Wolne rodniki umożliwiają uwolnienie się glutaminianu w mózgu a ekscytotoksyny umożliwiają produkcję dożej ilości wolnych rodników, zarówno tlenowych jak i azotowych.

Chociaż ten opis zjawiska ekscytotoksyczności nie jest kompletny, da on czytelnikowi lepsze pojęcie tego mechanizmu.

Ataki padaczki, autyzm i ekscytotoksyczność

Stwierdzono, iż ataki padaczki są dość powszechne w niektórych z zaburzeń autystycznych. Około 1/3 dzieci z autyzmem doświadcza takich ataków albo ma nieprawidłowy zapis EEG (14). Występowanie ataków nie jest niezbędne do wystąpienia regresu. W wielu przypadkach, nieprawidłowe EEG stwierdzono przy braku klinicznego obrazu ataków (15). Taka sytuacja jest częsta u dzieci z autyzmem, które doświadczyły regresu.

Childs i Blair stwierdzili ogromny postęp po terapii kwasem valproinowym dwoje bliźniąt autystycznych, u których w wieku trzech lat stwierdzono ataki padaczki (16). Rodzice przypomnieli sobie objawy odpowiadające atakom padaczki występujące u ich dzieci w wieku 2 lat. Co chłopcy mieli objawy charakterystyczne dla autyzmu, w tym natrętne i autostymulacyjne zachowania, brak symbolicznej zabawy, słaby kontakt wzrokowy, echolaliczną i nie komunikatywną mowę i brak odpowiedzi na próby zdyscyplinowania.

U niektórych dzieci z autyzmem stwierdzono stwardnienie guzowate, stan powiązany z wysokim prawdopodobieństwem ataków padaczki (17). Około 25% dzieci ze stwardnieniem guzowatym jest autystami. Jeżeli dodać do tego całościowe zaburzenie rozwoju, procent ten wzrasta do 40-45. Wśród dzieci z autyzmem 1-4% ma stwardnienie guzowate. To prawdopodobieństwo wzrasta do 8-14% u dzieci autystycznych z atakami padaczki.

Udowodniono, że ataki padaczki u dzieci z autyzmem często są niezdiagnozowane. W ostatnich badaniach u dzieci z zespołem Landeau

Kleffnera (LKS) w porównaniu do dzieci autystycznych po regresie, naukowcy przy wykorzystaniu bardzo czułej techniki magnetoencefalografii (MEG) ustalili, że z 50 dzieci z autyzmem przebadanych podczas fazy II snu, 82% miało epileptyczną aktywność w tym samym obszarze mózgu co pacjenci z zespołem Landeau Kleffnera (18). Różnica w obu tych grupach była taka, że dzieci z LKS nie posiadały żadnej epileptycznej aktywności poza obszarem lewej bruzdy tylno-bocznej podczas gdy 75% dzieci z autyzmem regresowym miały ataki padaczki również poza tym obszarem. U dzieci z LKS ataki były głównie w obszarach czołowych i ciemieniowych, co mogłoby tłumaczyć problemy z socjalizacją i zachowaniem.

Podczas badań zapisywano standardowe wyniki EEG jednocześnie z MEG. Podczas, gdy MEG ujawnił niewłaściwą aktywność u 85% dzieci, standardowe EEG ujawniło ją tylko u 68% dzieci. To wskazuje na fakt, że znaczące nieprawidłowości są często pomijane podczas rutynowych badań, Możliwe też, że jeszcze dokładniejsza metoda mogłaby wykryć jeszcze więcej nieprawidłowości.

To, że stałe wyładowania padaczkowe są niszczące, jasno widać w zespole Landeau Kleffnera. W tym schorzeniu, stałe ataki prowadzą do stałej utraty funkcji języka i rozwoju społecznego, czyli wyższych funkcji mózgu. W szczególności istotne jest to, że ataki mają zwykle miejsce w nocy i ciężko je rozpoznać. W zależności od czasu podjęcia leczenia, może dojść do odzyskania funkcji językowych.

Inny związek między atakami, kumulacją glutaminianu i pogorszeniem funkcji mózgu istnieje w drgawkach wywołanych wrażliwością na pirodoksynę u noworodków. Ustalono, że u nieleczonych dzieci poziomy glutaminianu w płynie mózgowo-rdzeniowym są 200x wyższe od normalnych i drgawek nie da się kontrolować (19). Po podaniu dawki 5mg/kg pirodoksyny, ataki ustają, ale postępuje opóźnienie umysłowe. Poziom glutaminianu jest nadal 10x wyższy od normalnego. Przy podaniu pirodoksyny w dawce 10 mg/kg nie było już ataków ani opóźnienia umysłowego, a poziom glutaminianu był w normie. Interesujące, że niektóre z osób z takimi drgawkami miały również cechy autystyczne (20).

Podczas gdy w większości przypadków zależne od pirydoksyny drgawki obserwuje się już od urodzenia, doniesiono o przypadkach, że pierwsze objawy miały miejsca nawet 14 miesięcy po porodzie (21). Zasugerowano, że tego rodzaju drgawki są zatem bardziej powszechne, niż zakładano i że pogarszanie się stanu neurologicznego może mieć miejsce również przy braku drgawek (22). Szerokie spektrum symptomów neurologicznych jest pochodną zmian ekscytotoksycznych zachodzących przy tym syndromie: problemów ze wzrokiem, zeza, poważnej apraksji i opóźnienia ruchowego. Wiemy też, że proces ekscytotoksyczny powiązany z tym zespołem może spowodować zmiany obrazu mózgu na skanach rezonansu i tomografu, zwykle atrofię korową i podkorową z postępującym zwężeniem komór (23)

Inny przykład istotności glutaminianu w patologii napadów pochodzi z badań Mathern I współpracowników, którzy wykazali zwiększoną aktywność receptorów NMDA w przypadkach epilepsji płata czołowego, związaną z przyśrodkowym stwardnieniem hipokampa, wskazującym na nadmierną ekscytację komórek ziarnistych zakrętu zębatego (24). Inni badacze wykazali degenerację połączeń dendrytowych w neuronach hipokampu, charakterystyczną dla ekscytotoksyczności (25). Co ciekawe, niedawne badania wykazały, że anatomiczny substrat układu limbicznego, obejmujący podporę/obszar CA1-CA3 i zakręt zębaty/obszar CA4 był mniejszy u osób z autyzmem w porównaniu do grupy kontrolnej (26)

Zaobserwowano, że stan dużego odsetka dzieci autystycznych poprawiał się przy suplementacji cynkiem. Wiadomo, że płaty skroniowe charakteryzuje najwyższa zawartość cynku a cynk gra podstawową rolę w redukowaniu ekscytotoksyczności NMDA (27). Cynk redukuje również nadmierną ekscytację komórek ziarnistych zakrętu zębatego u epileptyków (28)

Wiadomo już również z badań doświadczalnych, że napady są blisko związane z procesem ekscytotoksyczności (29). Nie tylko glutaminian i kwas aspartamowy mogą wywoływać drgawki, szczególnie po wstrzyknięciu ich do mózgu, ale same drgawki mogą stymulować uwalnianie się ekscytotoksyn w mózgu, prawdopodobnie przez stymulację powstawania wolnych rodników. Spontanicznie niszczone neurony, w szczególności gdy proces ma miejsce przez długi czas, powodują utratę energii, niedokrwienie i niedotlenienie, które to powodują również nadmierne uwalnianie się glutaminianu.

Istnieją dowody, że ekscytotoksyczność jest odpowiedzialna za większość zmian patologicznych spowodowanych długo trwającymi drgawkami (30, 31). Ten destrukcyjny proces jest sugerowany jako mechanizm

Lustrzanych ognisk epileptycznych płata skroniowego i pogorszenia się w sensie kognitywnym, które również towarzyszy epilepsji. Cytopatologiczne zmiany zachodzące w hipokampie po długotrwających napadach przypominają uszkodzenia wynikające z ekscytotoksyczności – zniszczenie neuronów w obszarach CA1 i CA3 oraz opuchliznę wnęki zakrętu zębatego, zaobserwowaną u osób z autyzmem.

Ostatnie badania wykazały, że ketamina silny antagonista receptorów NMDA może zahamować napady (32). Szczególnie istotne jest uszkodzenie ekscytotoksyczne mające miejsce podczas stanu epilepsji, które może tłumaczyć wyżej wspomnianą atrofię limbiczną w autyzmie (33).

Inną substancją ekscytotoksyczną powiązaną z drgawkami jest kwas chinolinowy (34). Ta ekscytotoksyna jest ważna z dwóch powodów. Po pierwsze, jest to produkt rozpadu serotoniny, a po drugie jest ona wypuszczana zarówno z astrocytów jak i mikrogleju gdy komórki te są aktywowane przez różne czynniki. Kwas chinolinowy działa na receptory NMDA i jak glutaminian, jego aktywność może zostać zablokowana przez MK-801.

Istnieją dowody na to, że nadmierna kumulacja pozaneuronalnego glutaminianu może hamować fosforylację oksydacyjną. Badania wykazały, że wysokie koncentracje glutaminianu redukują complex I, II/III i IV, a ta redukcja może zostać całkowicie zahamowana przez MK-801 (35). Liczne badania wykazały, że deficyty energii neuronalnej zasadniczo zwiększają podatność na ekscytotoksyczność, nawet do punktu, gdzie normalne koncentracje glutaminianu mogą stać się ekscytotoksyczne.

Podczas, gdy glicyna działa inhibitująco w rdzeniu kręgowym, w mózgu działa pobudzająco. Dzieje się tak dlatego, że gra ona główną rolę w aktywacji receptora NDMA przez glutaminian. Wysokie stężenia glicyna powodują nadmierne pobudzenie i neurotoksyczność w hipokampie (36)

Kwas kainowy może spowodować rozniecanie (kindling) po wstrzyknięciu do kory mózgowej i ciała migdałowatego. To zjawisko może mieć miejsce bez wstępnych drgawek. Obserwuje się to w autyzmie. Liczne badania wykazały, że rozniecanie może wywoływać zmiany ekscytotoksyczne bez obecności drgawek klinicznych, co należy każdorazowo rozważać u dzieci autystycznych (37)

Podczas gdy degeneracja neuronów może brać się z zbyt wysokich poziomów glutaminianu, utrata połączeń dendrytowych może mieć miejsca przy dużo mniejszych stężeniach, Istnieją też dowody, że podwyższony poziom glutaminianu podczas okresu intensywnego rozwoju mózgu może skutkować przyjęciem innych ścieżek tego rozwoju z powodu przestymulowania stożków wzrostu (38). Poziomy glutaminianu są precyzyjnie regulowane podczas wczesnych faz rozwoju mózgu i zakłócenia poziomu glutaminianu mogą prowadzić do subtelnych lub poważnych zmian pracy mózgu, zależnie od czasu i stężenia. Drgawki, zwykle występujące w długim okresie czasu, mogą doprowadzić do podwyższenia poziomów glutaminianu.

Wiadomo również, że niedotlenienie i niedokrwienie, częste przy drgawkach występujących w długim okresie czasu, mogą również drastycznie zwiększać poziom glutaminianu. Może mieć to duże znaczenie przy formowaniu się ścieżek, jak również wpływa na utratę neuronów, połączeń synaptycznych i komórek pnia mózgu. Wiadomo, że po osiągnięciu wieku 2 lat rozwijający się mózg zawiera więcej receptorów glutaminianu niż po urodzeniu i ta liczba powoli zmniejsza się przez następną dekadę (39) Dlatego mózgi dzieci są bardziej podatne na ekscytotoksyczność

Rola stymulacji układu odpornościowego

Ustalono, że aktywacja mikrogleju i actrocytów poprzez stymulację układu odpornościowego może wywołać ekscytotoksyczność (40). Ten mechanizm zakłada skomplikowany ciąg zdarzeń rozpoczynający się od uwolnienia dużej ilości cytokin. Podkreślić należy, iż aktywacja mikrogleju może nastąpić przy dużym pobudzeniu układu odpornościowego, tak jak przy szczepieniu (41, 42).

Aktywacja mikrogleju powoduje uwolnienie się licznych cytokin, w tym TNF-alfa, IL-1ß, IL-2, IL-6 i INF-gamma (43). Dodatkowo, ma miejsce aktyqwacja prozapalnych eikozanoidów (44). Powiązane z tym procesem jest wygenerowanie różnego rodzaju produktów pośrednich przemian tlenowych i azotowych, w tym nadtlenku wodoru, rodników wodorotlenowych, nadtlenoazotynu i 4-hydroksynonenalu. Te produkty pośrednie nie tylko uszkadzają neurony, połączenia synaptyczne i części składowe komórek ale indukują też uwolnienie glutaminianu z sąsiadujących astrocytów (45).

Szczególnie interesująca jest niedawna obserwacja, że aktywacja mikrogleju może również spowodować uwolnienie się glutaminianu i kwasu chinolinowego – dwóch silnych ekscytotoksyn – z samego makrofagu (46). Interakcje z bakteriami, wirusami i lipopolisacharydami mogą zwiększyć wydzielanie się glutaminianu 2-3 krotnie powyżej podstawowego poziomu (47). Deksametazon, jak się okazało, redukuje wydzielanie się glutaminianu o 50% (48).

Należy również zauważyć, że nadmiar glutaminianu, tak jak i jego niedobór, wpływa na długoterminowe wzmocnienie kluczowe dla procesów uczenia się i zapamiętywania (49). Dodatkowo, wzrost i kierunek rozwoju ścieżek w mózgu jest również regulowany przez glutaminian, w szczególności wpływ na niego ma przedłużający się okres nadmiaru glutaminianu. Niedobór glutaminianu zaburza funkcję stożka wzrostu i prowadzi do niewłaściwej budowy mózgu.

Wszystko, co prowadzi do aktywacji mikrogelu, w tym wirusy, ß-amyloidy, rtęć, aluminium, oksydowany LDL i HDL, homocysteina i ekscytotoksyny, może wpłynąć na kumulację kwasu chinolinowego (50) To wzbudza wątpliwości co do zasadności suplementów i leków zwiększających poziom L-tryptofanu. Szczególnie istotna jest równowaga między kwasem chinolinowym a kynurenitami, które pełnią dla mózgu funkcję ochronną.

Innym interesującym obszarem jest to, w jaki sposób pochodne aktywacji mikrogleju wpływają na reabsorpcję glutaminianu. Transport glutaminianu jest szczególnie wrażliwy na działanie IL-1ß,TNF-alfa, rtęci, nadtlenoazotynu i 4-hydroksynonenalu (51,52,53). Takie zakłócenie transportu glutaminianu jest wiązane z chorobą Lou Gehriga i prawdopodobnie Alzheimera (54,55). Wszystkie te czynniki wpływają na organizm przy szczepieniach i w stanach autoimmunologicznych.

Rtęć to ważny czynnik hamujący GLT-1, proteinę transportującą glutaminian, nawet w bardzo małych stężeniach (56). Liczne badania dowiodły, że dzieci z autyzmem często mają znacznie podwyższone poziomy rtęci w organizmie, przy czym jedynym źródłem rtęci są często szczepionki (i ich środek konserwujący, tiomersal). Ekspozycja na rtęć z plomb amalgamatowych u szczurów spowodowała znaczne podwyższenie ciał odpornościowych w kłębuszkach nerkowych i naczyniach krwionośnych w licznych organach, w tym w mózgu (57). Na podstawie tego, co wiadomo o nadmiernej stymulacji układu odpornościowego i następczej długotrwałej aktywacji mikrogleju, usunięcie rtęci ze szczepionek prawdopodobnie nie wyeliminuje tego problemu.

Vijendra Singh i współpracownicy ustalili, że u 84% dzieci z autyzmem obecne są przeciwciała na podstawowe proteiny mielinowe (MBP) (58). Sugeruje to, że u dzieci z autyzmem ma miejsce autoimmunologiczna reakcja w mózgu. Wiadomo, że taka reakcja wynika z wysokich poziomów cytokin i pochodnych pozapalnych, takich jak leukotrieny i prostaglandyny (59). Zwiększają one stres oksydacyjny w mózgu i ekscytotoksyczność. Co ciekawe, taka sama reakcja występuje również w wielu neurodegeneracyjnych chorobach u dorosłych, np. w zespole Alzheimera, chorobie Lou Gehriga i chorobie Parkinsona (60,61,62).

Inną możliwością jest obecność wirusa albo ukrytego wirusa. Kiedy układ odpornościowy jest uszkodzony, albo genetycznie albo przez nadmierną eksploatację, wirusy mogą istnieć w tkankach przez długi czas (63). Z uwagi na uszkodzenie układu odpornościowego, zamiast walczyć z wirusami, zaktywowany mikroglej przez cały czas uwalnia neurotoksyczne substancje i wolne rodniki. Stymuluje też uwalnianie się glutaminianu i innych ekscytotoksyn, co zwiększa jeszcze produkcję destrukcyjnych substancji. Pierwszą ofiarą są połączenia synaptyczne, a następną – niedojrzałe jeszcze ścieżki w formującym się dopiero mózgu.

Wykazano, w jaki sposób wirus odry dostaje się do mózgu w przypadkach odgrypowego zapalenia mózgu (64). Wejście wirusa do mózgu może spowodować albo zespół demielinizacyjny albo inne reakcje, jak wyżej opisano. Podawanie dzieciom wirusów odry może doprowadzić do dostania się tych wirusów do mózgu.

W jednym z badań, u myszy zainfekowanych wirusem odry, naukowcy stwierdzili, że nawet po siedmiu dniach po wszczepieniu wirusa, hipokamp produkował 18x więcej kwasu chinolinowego niż w grupie kontrolnej (65). Enzym 3HAO (3-hydroxyanthranilic acid oxygenase) odpowiedzialny za produkcję kwasu chinolinowego, zwiększył swą aktywność 3,3 krotnie w siódmym dniu po zainfekowaniu. Kumulacja kwasu chinolinowego jest również obecna przy demencji związanej z HIV jako efekt wydzielania tego kwasu z mikrogleju. Wirus HIV jest neurotoksyczny z wykorzystaniem mechanizmu ekscytotoksyczności. Zablokowanie receptora NMDA zapobiega neurotoksyczności kwasu chinolinowego. U myszy czynnikiem zapobiegającym encefalopatii spowodowanej infekcją wirusem odry, był również MK-801, antagonista NMDA (66).

Przypadki nagłej encefalopatii są prawdopodobnie częstsze niż wynika to z oficjalnych raportów (67). Dzieje się tak dlatego, że wielu pediatrów nie umie rozpoznać subtelnych objawów neurologicznych albo lekceważą je traktując jako wymysły przewrażliwionych matek. Przewlekła infekcja wirusowa ośrodkowego układu nerwowego, w szczególności z udziałem wirusów utajonych, z przybywaniem i ubywaniem objawów, często jest pomijana przez osoby z niedostateczną wiedzą z zakresu neurologii.

W innych badaniach jeszcze więcej wątpliwości wzbudza atypowe zachowanie się wirusa odry w mózgu (68). W tych badaniach ujawniono, że wirus może spowodować niezapalną encefalopatię i degenerację obszarów CA1 i CA3 w hipokampie. Reakcja ekscytotoksyczna miała miejsce kilkanaście dni po zakażeniu. U ludzi może to doprowadzić do utraty pamięci i zdolności nauczania w różnym stopniu, gdyż uszkodzenie spowodowane przez ekscytotoksyny wpływa na długotrwałe wzmocnienie (long term potentiation).

Podczas ostatniej dekady doniesiono o dwóch przypadkach poszczepiennej choroby Parkinsona, które miały miejsce po szczepieniach na odrę. Jeden przypadek dotyczył pięcioletniego chłopca, u którego 15 dnia po szczepieniu pojawiła się gorączka i dementi pugilistica (tzw. obłęd bokserski) (69). W wieku siedmiu lat chłopiec wciąż miał objawy choroby Parkinsona. Wirus umiejscowiony w prążkowiu mózgu spowodował reakcję ekscytotoksyczną w stopniu wystarczającym do wywołania objawów choroby Parkinsona (70, 71). Fakt, że metamfetamina powoduje pobudzenie ośrodka dopaminergicznego kwestionuje pomysł podawania takich leków dzieciom z autyzmem (72).

Podawanie kilku szczepionek naraz, w szczególności z żywymi wirusami, znacznie zwiększa poziom stresu układu odpornościowego, jak również aktywację mikrogleju. Często bardzo małym dzieciom podaje się kilka szczepień podczas jednej wizyty lekarskiej. Ilość ta waha się od trzech do dziewięciu szczepionek. Nie tylko powoduje to potężne obciążenie wirusami i bakteriami ale pozostałe składniki szczepionek nadmiernie aktywizują układ odpornościowy tak, aby zwiększyć prawdopodobieństwo nabycia odporności.

Ma to dwa efekty. Po pierwsze, nadmiernie stymuluje dysfunkcjonalny układ odpornościowy i powoduje uszkodzenie układu nerwowego. Wirus odry, jak powszechnie wiadomo, powoduje reakcje autoimmunologiczne w zakresie podstawowego białka mieliny (73). Po drugie, ostatecznie układ odpornościowy ulega wyeksploatowaniu, co prowadzi do zwiększonej podatności na ewentualne infekcje bakteryjne czy wirusowe. Ten scenariusz jest bardziej prawdopodobny u dziecka niedożywionego, głównie posiadającego braki witaminy A. Eksperymentalnie, retinoidy w znaczny sposób zredukowały intensywność objawów alergicznego zapalenia mózgu (74). Odżywianie we wczesnych fazach rozwoju gra znaczącą rolę w tworzeniu się układu odpornościowego, nie tylko w okresie noworodkowym, ale i w późniejszym (75).

Podczas eksperymentów z wykorzystaniem świnek morskich oraz szczurów, zmiany ekscytotoksyczne powodowały stłumienie odporności humoralnej i komórkowej (76). Ekscytotoksyczne stłumienie odroczonej nadwrażliwości może wytłumaczyć, dlaczego podostre stwardniające zapalenie mózgu jest rzadsze niż zmiany ekscytotoksyczne nie ukierunkowane na mielinę. Te zmiany w podwzgórzu powodują immunologiczne dysfunkcje, które trwają przez całe życie.

Zaobserwowano u dzieci autystycznych częste niedobory cynku, który gra rolę w ochronie układu nerwowego (77, 78). Częściowo ta ochrona bierze się z tego, że cynk wpływa na receptory NMDA i hamuje ich aktywację przez glutaminian. Cynk bierze też udział w produkcji metalotioneiny, cząsteczki chroniącej mózg, której ilość zwiększa się przy stanie zapalnym mózgu i zatruciem metalami ciężkimi, szczególnie rtęcią (79). W takich stanach poziom cynku we krwi spada. Co interesujące, ekspozycja płodu na kofeinę powoduje zmniejszone poziomy cynku w mózgu (80).

U dzieci autystycznych często obserwowane są niskie poziomy magnezu. Magnez odgrywa ogromną rolę w ochronie układu nerwowego, po pierwsze przez zahamowanie aktywacji NMDA. Magnez działa też jako antyoksydant, a niskie jego poziomy prowadzą do podwojenia liczby wolnych rodników (81). Niski magnez obniża też poziom glutationu w komórce i zwiększa prawdopodobieństwo śmierci neuronalnej z powodu ekscytotoksyn. Liczne badania dowiodły, że niski poziom magnezu znacznie zwiększa ekscytotoksyczność (82)

Stwierdzono, że niski poziom magnezu powiązany jest z encefalopatią, na co wpływ ma również brak tiaminy i innych witamin z grupy B (83). W tych badaniach, u szczurów, u których obniżono poziom tiaminy i innych witamin z grupy B, zaobserwowano łagodne zmiany cytotoksyczne w nakrywce mostu. Przy niedoborze magnezu zmiany te znacznie się pogłębiły. Niedobór magnezu hamuje też odpowiedzi GABA, co zwiększa stymulację kory (84).

Jedną z głównych cytokin wydzielanych przy aktywacji mikrogleju jest czynnik nekrozy nowotworów (TNF-alfa). W normalnej sytuacji działa on neuroochronnie, ale może też zwiększyć ekscytotoksyczność poprzez zwiększenie wydzielania pochodnych tlenowych i azotowych oraz hamowanie reabsorpcji glutaminianu. TNF-alfa był podwyższony w licznych zaburzeniach neurodegeneracyjnych (85).

Cytokiny odgrywają główną rolę w rozwoju mózgu. Na przykład IL-1ß, IL-6 i TNF-alfa w zwyczajnych stężeniach mają wpływ na przetrwanie neuronów dopaminergicznych i sertonergicznych w życiu płodowym (86). W wyższych stężeniach te cytokiny mogą w istotny sposób zmniejszyć prawdopodobieństwo przetrwania neuronów dopaminergicznych, ale nie sertonergicznych.

Ostatnio Petitto i współpracownicy wykazali, że IL-2 jest kluczowy dla rozwoju i regulacji neuronów hipokampu odpowiadających za pamięć i uczenie się (87). Równocześnie wykazano, że IL-1 spełnia w mózgu funkcję troficzną (88, 89). W wyższych stężeniach zarówno IL-2 jak i IL-1ß stają się cytodestrukcyjne, głównie przez zwiększenie ilości wolnych rodników i hamowanie reabsorpcji glutaminianu (90).

Oprócz zwiększania poziomu destrukcji neuronów przez mechanizm ekscytotoksyczności, wirusy mogą też hamować funkcje enzymów w mitochondriach. Na przykład wirus polio upośledzał fosforylację poprzez hamowanie łańcucha transportu elektronów (91). Jak już stwierdzono, redukcja funkcji mitochondrialnych znacznie zwiększa ekscytotoksyczność.

Systemowe cytokiny mogą również wpływać na układ nerwowy, gdyż mogą wejść do mózgu przez układ krwionośny i uszkodzoną barierę krew-mózg (92). Cytokiny wchodzą również w interakcje z komórkami śródbłonka, rozpoczynając wydzielanie w mózgu neuroaktywnych substancji i zmieniając przepuszczalność bariery krew-mózg. Interleukina-2 powoduje przeciekanie naczyń włosowatych w mózgu, prowadząc do obrzęku mózgu u pacjentów z glejakami, którzy leczeni są tymi cytokinami.

Upośledzenie funkcji kognitywnych wiązane jest z wprowadzeniem IL-2 i TNF do organizmu człowieka. Skany SPECT wykazały defekty w płacie ciemieniowymu tych pacjentów, które jak się podejrzewa, powstały przez zmiany funkcji podwzgórza i/lub przedniej podkory (93).

Leczenie pacjentów różnego rodzaju cytokinami ma efekt dwufazowy – natychmiastowy i przewklekły. Faza przewlekła, która ma miejsce po dwóch tygodniach, charakteryzuje się zwykle odmiennościami psychomotorycznymi, kognitywnymi i psychiatrycznymi. Wprowadzenie do organizmu interferonu-alfa, nawet w niskich stężeniach, ma również wpływ na liczne efekty kognitywne i psychologiczne, w tym zmniejszoną koncentrację, pamięć krótkoterminową i problemy z mową. Tacy pacjenci zwykle nagle przerywają mówienie i zaczynają się patrzyć w przestrzeń. Rzadko rozwija się u nich demencja. Wiele z tych reakcji podobnych jest do zachowań autystycznych.

Inny zestaw objawów powiązanych z użyciem interferonu-alfa, również podobnych do tych obserwowanych u autystów, włącznie z niekontrolowaną nadmierną reakcją na lekkie frustracje, drażliwość, wybuchowy temperament (94). Nawet miesiące później tacy pacjenci mogą łatwo wpadać w złość i wycofywać się z życia społecznego.

Zarówno infuzje interleukiną-1 jak i -2 powiązane są ze zmianami psychicznymi, w tym urojeniami, dezorientacją i napadami drgawkowymi (95, 96). Istnieją dowody, że IFN-alfa może wzmagać spontaniczną aktywność neuronów w korze hipokampu i móżdżku, która może trwać nawet kilkanaście godzin po pojedynczej ekspozycji (97). Nie jest jasne, czy jest to bezpośredni skutek interferonu czy też skutek zwiększonego wydzielania glutaminianu.

Większość z tych badań klinicznych przeprowadzono na dorosłych pacjentach, którzy otrzymali terapeutyczne dawki cytokin w celu leczenia albo infekcji wirusowych albo raka. Badania wykazały, że podane cytokiny mogą mieć poważny efekt na funkcje ośrodkowego układu nerwowego U dzieci, u których w niedojrzałych jeszcze mózgach dochodzi do nagłych zmian rozwojowych, efekty neurotoksyczne są jeszcze poważniejsze. Również dlatego, że większość cytokin pochodzi z aktywacji mikrogleju w mózgu, nawet mniejsze koncentracje będą miały większy efekt, niż systemowo wydzielane cytokiny.

Na koniec warto wspomnieć, iż problemem częstym u dzieci z autyzmem jest przerost różnego rodzaju grzybów, najczęściej Candidia albicans, spowodowany albo użyciem antybiotyków o szerokim spectrum albo osłabieniem immunologicznym. Podczas gdy uzasadnionym jest niepokój o metabolity wydzielane przez te organizmy, gdyż metabolity te mają ogromne znaczenie dla funkcji neurologicznych, równie istotnym jest aktywacja mikrogleju jako następstwo infekcji Candidą albo nawet sytuacja, gdy organizmy grzyba docierają do samego mózgu, Ostatnie badania wykazały, że organizmy Candidy mogą przejść przez barierę krew-mózg przez wydzielanie pseudostrzępków do komórek ludzkiego śródbłonka (98).

Wnioski

Badania epidemiologiczne wykazały, że od 1960 do 1978 roku ilość nowych zachorowań na autyzm była stabilna i wynosiła od 100 do 200 rocznie. Po wprowadzeniu szczepionki MMR do szerokiego użytku u bardzo małych dzieci, ilość zachorowań wzrosła dramatycznie, w 1999 roku doniesiono o 1944 nowych przypadkach. W Kalifornii nastąpił wzrost o 273% w ilości przypadków głębokiego autyzmu przez ostatnich 11 lat.

Podczas gdy czysto genetyczne podłoże może wyjaśnić tylko niewielki odsetek tych przypadków, większość z nich miała miejsce u dzieci, które wydawały się zdrowe do momentu zaszczepienia. Podejrzanych jest kilkanaście szczepionek, w szczególności MMR, DPT i HepB. Dr. Benard Rimland wskazał, że przed wprowadzeniem szczepionki MMR większość przypadków autyzmu rozpoznawano od urodzenia. Po wprowadzeniu tej szczepionki, większość nowych przypadków rozpoznawano w wieku 15 miesięcy, po podaniu szczepienia. Nie wyklucza to możliwości istniejących już genetycznych efektów immunologicznych, uruchomionych przez szczepienie.

Dzisiaj, dzieciom podaje się 33 dawki 10 różnych szczepionek przed osiągnięciem przez nie wieku 5 lat. Jest to ogromny ładunek dla niedojrzałych układów odpornościowych, w szczególności gdy podaje się je w niedługim odstępie czasu. Do niedawna dzieci były też dodatkowo narażone na ekspozycję bardzo wysokich ilości rtęci. Dziecko po otrzymaniu wszystkich szczepionek zwykle dostawało 62.5ug rtęci przy jednej wizycie lekarskiej, jest to 100 razy więcej niż bezpieczna dawka dla małego dziecka.

Doustna szczepionka na polio i odrę była zanieczyszczona żywymi wirusami, które przenosiły się na inne organy, w tym układ nerwowy (99). Doustna szczepionka na polio miała liczne patogenne wirusy, w tym HHV-6 SV-40 I być może SIV. Jest istotna obawa, że te ukryte wirusy mogły zainfekować miliony osób, otrzymujących zanieczyszczone szczepionki.

Mechanizm, dzięki któremu szczepionki albo inne czynniki wpływające na układ odpornościowy mogą wywołać autyzm, jest nieznany. Ale wiemy, że immunologiczna aktywacja w mózgu, szczególnie gdy intensywna i w dłuższym czasie, może spowodować wydzielanie się ekscytotoksyn z astrocytów i mikrogleju (100). Ekscytotoksyczność jest głównym mechanizmem destrukcji neuronów w przypadku wirusowych infekcji w mózgu. Nawet bez bezpośredniej infekcji wirusowej tak jak przy AIDS, aktywacja układu odpornościowego może uruchomić wydzielanie kwasu chinolinowego i glutaminianu.

Przewlekły podwyższony poziom glutaminianu podczas okresu wzrostu mózgu może skutkować w rozwinięciu się niewłaściwych ścieżek neuronalnych, co może mieć głęboki wpływ na kompleksowe wyższe funkcje kory mózgowej i podwzgórza. Nawet niewielkie zakłócenie podczas okresu nagłego wzrostu mózgu, może skutkować śmiercią milionów rozwijających się neuronów i utratą miliardów połączeń synaptycznych (101). Należy zauważyć fakt, że destrukcja połączeń synaptycznych i dendrytów może mieć miejsce przy braku śmierci neuronalnej, co znaczy, że mechanizm ten może występować też przy mniejszych stężeniach glutaminianu i kwasu aspartamowego, zwykle kiedy występują niskie poziomy antyoksydantów, energii komórkowej i poziomów magnezu (102).

Blisko związane z ekscytotoksycznością jest zjawisko tworzenia się wolnych rodników, w tym licznych pochodnych tlenowych i azotowych. Nadtlenoazotyn, pochodna otrzymywana ze związku tlenku azotu i anionorodnika ponadtlenkowego, jest szczególnie niszczący dla mitochondriów i prowadzi do utraty zdolności produkcji energii. Niskie poziomy energii w mózgu, niezależnie od przyczyny, powodują dramatyczny wzrost wrażliwości na ekscytotoksyczność. Zarówno glutaminian jak i reakcyjne pochodne mogą spowodować aktywację mikrogleju i doprowadzić do wydzielenia się pozapalnych cytokin, produktów peroksydacji lipidowej, zahamowania reabsorpcji glutaminianu i ostatecznie reakcji apoptozy i nekrozy.

Nadmiarn glutaminianu prowadzi do niedoboru glutationu z uwagi na zahamowanie wejścia cysteiny do astrocytu (103). Ostatnie badania dowiodły, że glutation nie tylko jest antyoksydantem, ale również neuromodulatorem i neuroprzekaźnikiem (104). Jako neuromodulator, glutation reguluje ekscytotoksyczne receptory NMDA i blokuje ekscytotoksyczność (105).

Dodatkowo, jak wcześniej wskazano, drgawki kliniczne dotyczą około 1/3 dzieci z autyzmem. Ekscytotoksyczność jest blisko powiązana z drgawkami i tłumaczy dlaczego, gdy są one przedłużone, dochodzi do uszkodzenia neuronalnego. Mniej znanym jest tak, że przewlekłe napady ogniskowe, nawet przy braku drgawek klinicznych, mogą w znaczny sposób niszczyć neurony poprzez wykorzystanie mechanizmu ekscytotoksyczności. Podczas, gdy niedojrzały mózg jest mniej podatny na śmierć neuronalną niż dojrzały, napady mające miejsce w rozwijającym się mózgu skutkują nieodwracalnymi zmianami w połączeniach neuronalnych (106). Niedawne badania dowiodły, że powtarzające się napady we wczesnym okresie życia doprowadziły do zmian w budowie neuronów obszaru CA1 w hipokampie, a w konsekwencji do zmian behawioralnych (107).

Ekspozycja na rtęć ma również bliski związek z napadami. Ostatnie badania dowiodły, że ekspozycja płodu na rtęć w trakcie ciąży znacznie podwyższa prawdopodobieństwo epilepsji u potomstwa (108). Jest to szczególnie istotne u kobiet mających plomby amalgamatowe, szczególnie gdy zostaną one naruszone w okresie ciąży.

Specjalna uwaga należy się ostatniemu odkryciu, iż glutaminian poprzez aktywację receptorów NMDA umieszczonych w barierze krew-mózg, może naruszyć tę barierę, prowadząc do wolnego przepływu toksyn z krwi do ośrodkowego układu nerwowego (109). Dodatkowo, wolne rodniki również mogą otwierać tę barierę (110). Gupta i inni wykazali, że rozwijająca się bariera krew-mózg jest dodatkowo wrażliwa na pojedyncze albo wielokrotne ekspozycje na różne pestycydy i pozostaje otwarta nawet po wyeliminowaniu takiej agresywnej substancji (111). Wykazano też, że przez blokadę receptora NMDA można w istotny sposób zredukować dysfunkcje układu naczyniowego w mózgu stwierdzone przy alergicznym zapaleniu mózgu (112).

Wykazano, że ludzie osiągają najwyższe poziomy glutaminianu w krwi ze wszystkich zwierząt (113). Niedojrzały mózg jest szczególnie podatny na ekscytotoksyny z pożywienia – cztery razy bardziej wrażliwy niż mózg dorosłego (114). Wyjaśnieniem tej nadwrażliwości niedojrzałego mózgu jest to, że podczas rozwoju mózgu receptor NMDA jest bardziej wrażliwy na glutaminian i gorzej odpowiada na ochronne działanie magnezu (115). Ekscytotoksyny dodawane do potraw są w każdym przetworzonym pożywieniu, a w największym stężeniu w „junk ford” i jedzeniu dietetycznym (116). Są to rodzaje pożywienia często jedzone przez dzieci, szczególnie autystyczne.

Ta wiedza o głównej roli ekscytotoksyczności w autyzmie umożliwi różne formy leczenia. Wiele diet proponowanych teraz dla dzieci autystycznych podkreśla konieczność eliminacji pożywienia bogatego w dodatki ekscytotoksyczne. Są to też diety ubogie w cukier. Dzieci z autyzmem często doświadczają reaktywnej hipoglikemii, co zwiększa ryzyko napadów i ekscytotoksyczności. Infekcja Candidą może też zwiększyć prawdopodobieństwo i intensywność hipoglikemii u dzieci z autyzmem (117).

Wiele z witamin wykorzystywanych przy leczeniu autyzmu to antyoksydanty, które mogą w znaczny sposób zredukować ekscytotoksyczność oraz chronić organizm przed szkodliwym działaniem wolnych rodników. W eksperymentach witamina E całkowicie zahamowała ekscytotoksyczność glutaminianu in vitro. Stymulanty metabolizmu również zmniejszają ekscytotoksyczność. Tiamina, pirydoksyna i kwas nikotynowy znacznie zmniejszają toksyczność glutaminianu in vitro (118).

Witamina B6 może znacznie obniżyć poziomy glutaminianu w krwi i tkankach i podwyższyć próg napadowy. Przy jednoczesnym podawaniu kwasu foliowego i witaminy B12, ulegają zmniejszeniu poziomy homocysteiny. Homocysteina jest wskaźnikiem niedoborów w metabolizmie metioniny, jest ona również metabolizowana do dwóch bardzo silnych ekscytotoksyn – kwas homocysteinowy i kwas homocysteinosulfinowy. Metylkobalamina jest również brokerem receptorów glutaminianu (119). Zdolność pirydoksyny do hamowania ekscytotoksyczności przynajmniej częściowo tłumaczy bardzo dobre rezultaty, które osiągnął Bernard Rimland w leczeniu dzieci autystycznych dużymi dawkami kombinacji pirydoksyny i magnezu (120).

Magnez i cynk również znacznie obniżają ekscytotoksyczność, działając jako katalizatory licznych reakcji enzymatycznych, w tym procesów generacji energii. Niski magnez wiąże się ze znacznym wzrostem wolnych rodników oraz z niedoborem glutationu. Wysokie poziomy glutaminianu również wpływają na niedobór glutationu. Jest on kluczowy, gdyż jest jedną z niewielu cząsteczek antyoksydacyjnych, która neutralizuje 4-hydroksynonenal i rtęć. Dodatkowo, zarówno kwas jabłkowy jak i pirogronian chronią przeciwko ekscytotoksyczności powodowanej przez glutaminian (121).

Duże zainteresowanie budzi użycie wybranych flawonoidów jako antyoksydantów, czynników antyzapalnych i przeciwbakteryjnych. Flawonoidy są bardziej silne i wszechstronne jako antyoksydanty niż witaminy (122). Dodatkowo flawonoidy wywierają wpływ na różne systemy enzymatyczne, w tym protein kinaza C, fosfolipaza A2, enzymy COX i LOX, iNOS,

Na+/K+ ATPase, produkcję energii w mitochondriach, produkcję cytokin – co może pomagać w ochronie mózgu.

Pomimo tego, że ekscytotoksyczność gra główną rolę, istotne są również inne mechanizmy szczegółowo opisane przez Williama Shaw, Bernarda Rimlanda i innych. Autyzm, jako zaburzenie wieloaspektowe, wymaga wieloaspektowego podejścia, które powinno uwzględniać ochronę przed ekscytotoksycznością.

BIBLIOGRAFIA

  1. Lipton SA, Rosenberg PA. Excitatory amino acids as a final common pathway for neurological disorders. N Eng J Med. 1994;330:613-622.
  2. Olney JW. Brain lesions, obesity, and other disturbances in mice treated with monosodium glutamate. Sci. 1969;165:719-721.
  3. Gasic GP, Heinemann S. Receptors coupled to ionic channels: the glutamate receptor family. Cur Opinion Neurobiol. 1991;1:20-26.
  4. Seal RP, Amara SG. Excitatory amino acid transporters: a fam­ily in flux. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:431-456.
  5. Bolanos JP, Aleida A, Stewart V, et al. Nitric oxide-mediated mitochondrial damage in the brain: mechanisms and implica-tions for neurodegenerative diseases. J Neurochem. 1997;68:2227-2240.
  6. O’Banion MK. Cyclooxygenase-2: molecular biology, pharma-cology, and neurobiology. Critical Rev Neurobiol. 1999;13:45-82
  7. Kruman I, Bruce-Keller AJ, Bredesen D, et al. Evidence that 4-hydroxynonenal mediates oxidative stress-induced neu-ronal apoptosis. J Neurosci. 1997;17:5089-5100.
  8. Mattson MP, Fu W, Waeg G, Uchida K. 4-hydroxynonenal, a product of lipid peroxidation, inhibits dephosphorylation of the microtubule-associated protein tau. Neuroreport.1997;8:2275-2281.
  9. Vander Jagt DL, Hunsaker LA, Vander Jagt TJ, et al. Inactivation of glutathione reductase by 4-hydroxynonenal and other endogenous aldehydes. Biochem Pharmacol.1997;53:1133-1140.
  10. Grune T, Michel P, Eggbert W, et al. Increased levels of 4-hydroxynonenal modified proteins in plasma of childrenwith autoimmune diseases. Free Rad Biol Med.1997;23:357-360.
  11. Foley TD. The lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal potently and selectively inhibits synaptic plasma membrane ecto-ATPase activity, a punitive regulator of synaptic ATP and adenosine. Neurochem Res. 1999;24:1241-1248.
  12. Henneberry RC. The role of neuronal energy in neurotoxicity of excitatory amino acids. Neurobiol Aging. 1989;10:611-613.
  13. Eliasson MJ, Huang Z, Ferrante RJ. Neuronal nitric oxide synthease activation and peroxynitrite formation in ischemic stroke linked to neural damage. J Neurosci. 1999;19:5910-5918.
  14. Rapin I. Autistic regression and disintegrative disorder: how important the role of epilepsy. Semin Pediatr Neurol.1995;2:278-285.
  15. Tuchman RF, Rapin I. Regression in pervasive developmen-tal disorders: seizures and epileptiform electroencephalo-gram correlates. Pediatrics. 1997;99:560-566.
  16. Childs JA and Blair JL. Valproic acid treatment of epilepsy in autistic twins. J Neurosci Nurs. 1997;29:244-248.
  17. Smalley L. Autism and tuberous sclerosis. J Autism Dev Disord. 1998;28:407-414.
  18. Lewine JD, Andrews R, Chez M, et al. Magnetoencephalographic patterns of epileptiform activity in children with regressive autism spectrum disorders. Pediatrics.1999;104:405-418.
  19. Zilbovicius M, Boddaert N, belin P, et al. Temporal lobe dys-function in childhood autism: a PET study. Am J Psychiatry.2000;157:1988-1993.
  20. Chugani HT, Da Silva E, Chugani DC. Infantile spasms, III:prognostic implications of bitemporal hypometabolism onpositron emission tomography. Ann Neurol. 1996;39:643-649.
  21. Bachevalier J. Medial temporal lobe structures and autism: a review of clinical and experimental findings. Neuropsychologia. 1994;32:627-648.
  22. Baumeister FA, Gsell W, Shin YS, Egger J. Glutamate in pyridoxine-dependent epilepsy: neurotoxic glutamate con-centration in the cerebrospinal fluid and its normalization by pyridoxine. Pediatrics. 1994;94:318-321.
  23. Burd L, Stenehjem A, Franceschini LA, Kerbeshfan J. A 15-year follow-up of a boy with pyridoxine (vitamin B6)-depen-dent seizures with autism, breath holding, and severe mental retardation. J ChildNeurol. 2000;15:763-765.
  24. Chou ML, Wang HS, Hung PC, et al. Late-onset pyridoxine-dependent seizures: report of two cases. Zhonghua Min Guo Xiao Ke Yi Xue Hui Za Zhi. 1995;36:434-437.
  25. Baxter P, Griffiths P, Kelly T, Gardner-Medwin D.Pyridoxine-dependent seizures: demographic, clinical MRI and psychometric features, and effect of dose on intelligence quotient. Dev Med Child Neurol. 1996;38:998-1006.
  26. Gospe SM, Hecht ST. Longitudinal MRI findings in pyridox-ine-dependent seizures. Neurology. 1998;51:74-78.
  27. Mathern GW, Pretorius JK, Mendoza D, et al. Hippocampal N-methyl-D-aspartate receptor subunit mRNA levels in tem-poral lobe epilepsy patients. Ann Neurol. 1999;46:343-358.
  28. Isokawa M, Levesque MF. Increased NMDA responses and dendritic degeneration in human epileptic hippocampal neu-rons in slices. Neurosci Lett. 1991;132:212-216.
  29. Saitoh O, Karns CM, Courchesne E. Development of the hip-pocampal formation from 2 to 42 years: MRI evidence of smaller area cystein in autism. Brain. 2001;124:1317-1324.
  30. Kikuchi M, Kashii S, Honda Y, et al. Protective action of zinc against glutamate neurotoxicity in cultured retinal neurons. Invest Opthalmol Vis Sci. 1995;36:2048-2053.
  31. Kasarskis EJ, Forrester TM, Slevin JT. Hippocampal zinc dur-ing amygdalar kindling in the rat. Epilepsia. 1985;26:513-518.
  32. Rogawski MA. Excitatory amino acids and seizures. In, Stone TW, ed. CNS Neurotransmitters and Neuromodulators:Glutamate. Boca Raton, CRC Press; 1995:219-237.
  33. Ekonomou A, Angelatou F. Upregulation of NMDA receptors in hippocampus and cortex in the pentylenetetrazol-induced “kindling” model of epilepsy. Neurochem Res. 1999;24:1515-1522.
  34. Olney JW, Collias RC, Sloviter RS. Excitotoxic mechanism of epileptic brain damage. Adv Neurol. 1986;44:857-877.
  35. Khanna N, Bhalla S. Role of ketamine in convulsions. Indian J Med Sci. 1999;53:475-480, and Sheth RD, Gidal BE. Refractory status epilepticus: response to ketamine. Neurology. 1998;51:1765-1766.
  36. Ben-Ari Y. Limbic seizure and brain damage produced by kainic acid: mechanisms and relevance to human temporal lobe epilepsy. Neuroscience. 1985;14:375- 403.
  37. Vezzani A, Serafini R, Stasi Ma, et al. Kinetics of MK-801 and its effects on quinolinic acid-induced seizures and neu-rotoxicity in rats. JPharmacol Exp Ther. 1989;249:278-283.
  38. Rego AC, Santos MS, Oliveira CR. Glutamate-mediated inhibition of oxidative phosphorylation in cultured retina cells. Neurochem Int. 2000;36:159-166.
  39. Novelli A, Reilly JA, Lysko PG, Henneberry RC. Glutamate becomes neurotoxic via the N-methyl-D-aspartate receptor when intracellular energy levels are reduced. Brain Res. 1988;451:205-212.
  40. Zeevalk GD, Bernard LP, Sinha C, et al. Excitotoxicity and oxidative stress during inhibition of energy metabolism. Dev Neurosci. 1998;20:444-45.
  41. Newell DW, Barth A, Ricciardi TN, Malouf AT. Glycine causes increased excitability and neurotoxicity by activation of NMDA receptors in the hippocampus. Exp Neurol.1997;145:235-244.
  42. Cotterell KL, Croucher MJ, Bradford HF. Weak anticonvul-sant activity of GGP 37849 and GGP 39551 against kindled seizures following systemic administration. Eur J Pharmacol.1992;214:285-287.
  43. Swann JW, Hablitz JJ. Cellular abnormalities and synaptic plasticity in seizure disorders of the immature nervous sys­tem. Ment Retard Dev Disabil Res. 2000;6:258-267.
  44. Johnston MV. Neurotransmitters and vulnerability of the developing brain. Brain Dev. 1995;17:301-306.
  45. Mrak RE, Sheng JG, Griffin ST. Glial cytokines in Alzheimer’s disease. Human Pathol. 1995;26:816-823.
  46. Lin HC, Wan FJ, Wu CC, Tseng CJ. Systemic administration of lipopolysaccharide induces release of nitric oxide and glutamate and c-fos expression in the nucleus tractus soli-tarii of rats. Hypertension. 1999;33:1218-1224.
  47. Saito K, Crowley JS, Markey SP, Heyes MP. A mechanism for increased quinolinic acid formation following acute sys-temic stimulation. J Biol Chem. 1993;268:15496-15503.
  48. Banati RB, Gehrmann J, Schubert P, et al. Cytotoxicity of microglia. Glia. 1993;7:111-118.
  49. Leslie JB, Watkins D. Eicosanoids in the central nervous system. J Neurosurgery. 1985;63:659-668.
  50. Pellegrini-Giampietro DE, Cherici G, Alesiani M, et al. Excitatory amino acid release from rat hippocampal slices as a consequence of free radical formation. J Neurochem. 1988;51:1960-1963.
  51. Saito K, Markey SP, Heyes MP. Effects of immune activation on quinolinic acid and neuroactive kyurenines in the mouse.Neuroscience. 1992;51:25-39.
  52. Fontana A, Constam D, Frei K, et al. Cytokines and defense against CNS infection, In, Ransohoff RM, Beneviste EN, eds, Cytokines and the CNS. Boca Raton:CRC Press;1996:188-220.
  53. Piani D, Fontana A. Involvement of the ysteine transport system xc in the macrophage induced glutamate dependent cytotoxicity to neurons. J Immunol. 1994;152:3578-3585.
  54. Komuro H, Rakic P. Modulation of neuronal migration by NMDAreceptors. Science. 1993;260:95-97.
  55. Heyes MP, Achim CL, Major EO, et al. Human microglia convert L-tryptophan into the neurotoxin quinolinic acid. Biochem J. 1996;320:595-597.
  56. Ascher M, Du YL, Gannon M, Kimelberg HK. Methylmercury-induced alterations in excitatory amino acid transport in rat primary astrocyte cultures. Brain Res. 1993;602:181-186.
  57. Blanc EM, Keller JN, Fernandez S, Mattson MP. 4-hydrox-ynonenal, a lipid peroxidation product, impairs glutamate transport in cortical astrocytes. Glia. 1998;22:149-160.
  58. Trotti D, Danbolt NC, Volterra A. Glutamate transporters are oxidant-vulnerable: a molecular link between oxidative and excitotoxic neurodegeneration? Trens Pharm Sci. 1998;19:328-334.
  59. Li S, Mallory M, Alford M, et al. Glutamate transporter alter-ations in Alzheimer’s disease are possibly associated with abnormal APP expression. J Neuropath Exp Neurol. 1997;56:901-911.
  60. Rothstein JD, Martin LJ, Kuncl RW. Decreased glutamate transport by the brain and spinal cord in amyotrophic lateral sclerosis. New Eng JMed. 1992;326:1464-1468.
  61. Aschner M, Gannon M, Kimelberg HK. Methylmercury-induced alterations in excitatory amino acid transport in rat primary astrocyte cultures. Brain Res. 1993;602:181-186.
  62. Hultman P, Lindh U, Horsted-Bindslev P. Activation of the immune system and systemic immune-complex deposits in Brown Norway rats with dental amalgam restorations. J Dental Res. 1998;77:1415-1425.
  63. Singh VK, Warren RP, Odell JD, et al. Antibodies to myelin basic protein in children with autistic behavior. Brain Behavior Immunity. 1993;7:97-103.
  64. Michel P, Eggert W, Albrecht-Nebe H, Grune T. Increased lipid peroxidation in children with autoimmune diseases.Acta Paediatr. 1997;86:609-612.
  65. Mogi M, Harada M, Narabayashi H, Inagaki H, et al. Interleukin IL-B, IL-2, IL-6, and transforming growth factor-alpha levels are elevated in ventricular spinal fluid of juvenile parkinsonism and Parkinson’s disease. Neurosci Lett.1995;211:13-16.
  66. Alexianu ME. The role of immune processes in amyotrophic lateral sclerosis pathogenesis. Rom J Neurol Psychiatry.1995;33:215-227.
  67. Popovic M, Caballero-Bleda M, Puelles L, Popovic N. Importance of immunological and inflammatory processes in the pathogenesis and therapy of Alzheimer’s disease. Intern J Neurosci. 1998;95:203-236.
  68. Yoles E, Hauben E, Palgi O, et al. Protective autoimmunity is a physiological response to CNS trauma. J.Neurosci. 2001;21: 3740-3748.
  69. Nakagawa K, Harrison LC. The potential roles of endogenous retroviruses in autoimmunity. Immunol Rev. 1996;152:193-236.
  70. Dorries R. The role of T-cell-mediated mechanisms in virus infections of the nervous system. Curr Top Microbiol Immunol. 2001;253:219-245.
  71. Espey MG, Kustova Y, Sei Y, Basile AS. Extracellular glutamate levels are chronically elevated in the brains of LP-BM5-infected mice: a mechanism of retrovirus-induced encephalopathy. J Neurochem. 1998;71:2079-2087.
  72. Jahnke U, et al. Sequence homology between certain viral proteins and proteins related to encephalomyelitis and neu-ritis. Science. 1985;29:282-284.
  73. Singh VK, Lin SX, Yang VC. Serological association of measles virus and human herpesvirus-6 with brain autoanti-bodies in autism. Clin Immunol Immunopath. 1998;89:105-108.
  74. Singh VK, Singh EA, Warren RP. Hyperserotoninemia and serotonin receptor antibodies in children with autism but not mental retardation. Biol Psychiatry. 1997;41:753-755.
  75. Levite M, Fleidervish IA, Schwartz A, et al. Autoantibodies to the glutamate receptor kill neurons via activation of the receptor ion channel. JAutoimmun. 1999;13:61-72.
  76. Eastman CL, Urbanska E, Love A, et al. Increased brain quinolinic acid production in mice infected with a hamster neurotropic measles virus. Exp Neurol. 1994;125:119-124.
  77. Anderson T, Schultzberg M, Schwartz R, et al. NMDA-receptor antagonist prevents measles virus-induced neurodegeneration. Eur J. Neurosci. 1990;3:66-69.
  78. Martinon-Torres F, Magarinos MM, Picon M, et al. Self-limited acute encephalopathy related to measles component of viral triple vaccine. Rev Neurol. 1999;28:881-888.
  79. Andersson T, Schwartz R, Love A, Kristensson K. Measles virus-induced hippocampal neurodegeneration in the mouse: a novel, subacute model for testing neuroprotective agents. Neurosci Lett. 1993;154:109-112.
  80. Gallagher HL, Happe F, Brunswick N, et al. Reading of the mind in cartoons and stories: a fMRI study of “theory of mind” in verbal and non-verbal task. Neuropsychologia. 2000;38:11-21.
  81. Alves RS, Barbosa ER, Scaff M. Postvaccinal parkinsonism. Mov Disord. 1992;7:178-180.
  82. Klockgether T, Turski L. Toward an understanding of the role of glutamate in experimental parkinsonism: agonist-sensitive sites in the basal ganglion. Ann Neurol. 1993;34:585-593.
  83. Zhang J, Price JO, Graham DG, Montine TJ. Secondary excitotoxicity contributes to dopamine-induced apoptosis of dopaminergic neuronal cultures. Biochem Biophys Res Commun. 1998;248:812-816.
  84. Sonsalla PK, Nicklas WJ, Heikkila RE. Role for excitatory amino acids in methamphetamine-induced nigrostriatal dopaminergic toxicity. Science. 1989;243:398-400.
  85. Liebert UG, Hashim GA, ter Meulen V. Characterization of measles virus-induced cellular autoimmune reactions against myelin basic protein in Lewis rats. J Neuroimmunol. 1990;29:139-147.
  86. Racke MK, Burnett D, Pak SH, et al. Retinoid treatment of experimental allergic encephalomyelitis: IL-4 production correlates with improved disease course. J Immunol. 1995;154:450-458.
  87. Kelly D, Coutts AG. Early nutrition and the development of immune function in the neonate. Proc Nutr Soc. 2000;59:177-185.
  88. Kato K, Hamada N, et al. Depression of delayed-type hyper-sensitivity in mice with hypothalamic lesions induced by monosodium glutamate: involvement of neuroendocrine system in immunomodulation. Immunology. 1986;58:389-395.
  89. Frederickson CJ, Dancher G. Hippocampal zinc, the storage granule pool: localization, physiochemistry, and possible functions. In: Morley JE, Sterman MB, Walsh JH, eds. Nutritional Modulation of Neural Function. San Diego:Academic Press; 1988:289-306.
  90. Westbrook GL, Mayer ML. Micromolar concentrations of ZN +2 antagonize NMDA and GABA responses of hip-pocampal neurons. Nature. 1987;328:640-643.
  91. Cuajungco MP, Lees GJ. Zinc metabolism in the brain: rele-vance to human neurodegenerative disorders. Neurobiol Dis. 1997;4:137-169.
  92. Yazdani M, Fontenot F, Gottschalk SB, et al. Relationship of prenatal caffeine exposure and zinc supplementation on fetal rat brain growth. Dev Pharmacol Ther. 1992;18:108-115.
  93. Dickens BF, Weglicki WB, Li Y-S, Mak IT. Magnesium defi-ciency in vitro enhances free radical-induced intracellular oxidation and cytotoxicity in endothelial cells. Fed Euro Biochem Soc. 1992;311:187-191.
  94. Wolf G, Keilhoff G, Fisher S, Hass P. Subcutaneously applied magnesium protects reliably against quinolinate-induced N-methyl-D aspartate (NMDA)-mediated neurodegeneration and convulsions in rats: are there therapeutical implications? Neuroscience Lett. 1990;117:207-211.
  95. Goto I, Nagara H, Tateishi J, Kuroiwa Y. Thiamine-deficient encephalopathy in rats: effects of deficiencies of thiamine and magnesium. Brain Res. 1986;372:31-36.
  96. El-Beheiry H, Puil E. Effects of hypomagnesia on transmit-ter actions in neocortical slices. Br J Pharmacol. 1990;101:1006-1010.
  97. Hu S, Sheng WS, Ehrlich LC, et al. Cytokine effects on glutamate uptake by human astrocytes. Neuroimmunomodulation. 2000;7:153-159.
  98. Schlomann U, Rathke-Hartlieb S, Yamamoto A, et al. Tumor necrosis factor alpha induces a metalloproteinase-disintegrin, ADAM8 (CD 156): implications for neuron-glia interactions during neurodegeneration. J Neurosci.2000;20:7964-7971.
  99. Issaadeh S, Ljungdahl A, Hojeberg B, et al. Cytokine pro-duction in the central nervous system of Lewis rats with experimental autoimmune encephalomyelitis: dynamics of mRNA expression for interleukin-10, interleukin-12, cytolysin, tumor necrosis factor alpha and tumor necrosis factor beta. J Neuroimmunol. 1995;61:205-212.
  100. Jarskog LF, Xiao H, Wilkie MB, et al. Cytokine regulation of embryonic rat dopamine and serotonin neuronal survival in vitro. J Dev Neurosci. 1997;15:711-716.
  101. Petitto JM, McNamara RK, Gendreau Pl, et al. Impaired learning and memory and altered hippocampal neurode-velopment resulting from interleukin-2 gene deletion.Neurosci Res. 1999;56:441-446.
  102. Brenneman DE, Schultzberg M, Bartfai T, Gozes I. Cytokine regulation of neuronal survival. J Neurochem. 1992;58:454-460.
  103. Jarskog LF, Xiao H, Wilkie MB, et al. Cytokine regulation of embryonic rat dopamine and serotonin neuronal sur-vival in vitro. J Dev Neurosci. 1997;15:711-716.
  104. Downen M, Amaral TD, Hua LL, Zhao ML, Lee SC.Neuronal death in cytokine-activated primary human brain cell culture: role of tumor necrosis factor-alpha. Glia. 1999;28:114-127.
  105. Fosslier E. Mitochondrial medicine-molecular pathology of defective oxidative phosphorylation. Ann Clin Lab Sci. 2001;31:25-67.
  106. Turowski RC, Triozzi PL. Central nervous system toxicities of cytokine therapy. In: Plotnikoff NP, Faith RE, et al, eds. Cytokines: Stress and Immunity. Boca Raton: CRC Press; 1998:97-103.
  107. Meyers CA, Valentine AD, Wong FCL, Leeds NE. Reversible neurotoxicity of interleukin-2 and tumor necro-sis factor: correlation of SPECT with neuropsychological testing. J Neuropsychiatr Clin Neurosci. 1994;6:285-288.
  108. Renault PF, Hoofnagle JH, Mullen KD, et al. Psychiatric complications of long-term interferon-alpha therapy. Arch Intern Med. 1987;147:1577-1580.
  109. Thompson JA, Lee DJ, Lindgren CG, et al. Influence of dose and duration of infusion of interleukin-2 on toxicity and immunomodulation. J Clin Oncol. 1988;6:669-678.
  110. Curti BD, Smith JW,II. Interleukin-1 in the treatment of cancer. Pharmacol Ther. 1995;65:291-302.
  111. Calvet MC, Gresser I. Interferon enhances the excitability of cultured neurons. Nature. 1979;278:558-560.
  112. Jong AY, Stins MF, Huang SH, et al. Traversal of Candida albicans across human blood-brain barrier in vitro. Infect Immun. 2001;69:4536-4544.
  113. Urnovitz HB, Murphy WH. Human endogenous retroviruses: nature, occurrence, and clinical implications in human disease. Clin Microbiol Rev. 1996;9:72- 99.
  114. Guillot S, Caro V, Cuervo N, et al. Natural genetic exchanges between vaccine and wild polio virus strains in humans. J Virol. 2000;74:8434-8443.
  115. Beck MA, Levander OA. Dietary oxidative stress and the potentiation of viral infection. Annu Rev Nutr. 1998;18:93-116.
  116. Matsuzono Y, Narita M, Satake A, et al. Measles encephalomyelitis in a patient with a history of vaccina-tion. Acta Paediatr Jpn. 1995;37:374-376.
  117. Olney JW, Farber NB, Wozniak DF, et al. Environmental agents that have the potential to trigger massive apoptotic neurodegeneration in the developing brain. Environ Health Perspect. 2000;108:383-388.
  118. Guilarte TR. The N-methyl-D-aspartate receptor: physiology and neurotoxicology in the developing brain. In: Slikker W, Chang DW, eds. Handbook of Developmental Neurotoxicology. San Diego: Academic Press;1998:285-304.
  119. Piani D, Fontana A. Involvement of the ysteine transport system xc- in the macrophage-induced glutamate-dependent cytotoxicity to neurons. J Immunol. 1994;152:3578-3585.
  120. Janaky R, Ogita K, Pasqualotto BA, et al. Glutathione and signal transduction in mammalian CNS. J Neurochem. 1999;73:889-902.
  121. Levy DI, Sucher NJ, Lipton SA. Glutathione prevents N-methyl-D aspartate receptor-mediated neurotoxicity. Neuroreport. 1991;2:345-347.
  122. Holmes GL, Ben-Ari Y. The neurobiology and conse-quences of epilepsy in the developing brain. Pediatr Res. 2001;49:320-325.
  123. Villeneuve N, Ben-Ari Y, Holmes GL, Gaiarsa JL. Neonatal seizures induced persistent changes in intrinsic properties of CA1 rat hippocampal cells. Ann Neurol. 2000;47:729-738.
  124. Szasz A, Bavana B, et al. Chronic low-dose maternal expo-sure to methylmercury enhances epileptogenecity in devel-oping rats. J Dev Neurosci. 1999;17:733-742.
  125. Koenig H, Trout JJ, Glodstone, Lu CY. Capillary NMDA receptors regulate blood-brain barrier and breakdown. Brain Res. 1992;588:297-303.
  126. Lagrange P, Romero IA, Minn A, Revest PA. Transcendothelial permeability changes induced by free radicals in an in vitro model of the blood-brain barrier. Free Rad Biol Med. 1999;27:667-672.
  127. Gupta A, Agarwal R, Shukla GS. Functional impairment of blood-brain barrier following pesticide exposure during early development in rats. Hum Exp Toxicol. 1999;18:174-179.
  128. Grange-Messent V, Bouchard C, Jamme M, et al. Seizure-related opening of the blood-brain barrier produced by the anti-cholinesterase compound, soman: new ultrastructural obser-vations. Cell Mol Biol (Noisy-Le_Grand). 1999;45:1-14.
  129. Bolton C, Paul C. MK-801 limits neurovascular dysfunction during experimental allergic encephalomyelitis. Pharm Exp Ther. 1997;282:397-402.
  130. Olney JW. Excitotoxic food additives: functional teratological aspects. Prog Brain Res. 1988;18:283-294.
  131. Olney JW. Glutamate: a neurotoxic transmitter. J Child Neurol. 1989;4:218-226.
  132. Morrisett RA, Mott DD, Lewis DV, et al. Reduced sensitivity of the N-methyl-D-aspartate component of synaptic transmission to magnesium in hippocampal slices from immature rats. Dev Brain Res. 1990;56:257-262.
  133. Blaylock RL. Food additive excitotoxins and degenerative brain disorders. Medical Sentinel. 1999;4:212-215.
  134. Shaw W. Biological Treatments for Autism and PDD. Overland Park, Kansas: Great Plains Laboratory;1998:53.
  135. Jones TW, Borg WP, Boulware SD, et al. Enhanced adrenomedullary response and increased susceptibility to neuropenia: mechanisms underlying the adverse effects of sugar ingestion in healthy children. J Pediatr. 1995;126:171-177.
  136. Kaneda K, Kikuchi M, Kashii S, et al. Effects of B vitamins on glutamate-induced neurotoxicity in retinal cultures. Eur J Pharmacol. 1997;322:258-264.
  137. Akaike A, Tamura Y, Sato Y, Yokota T. Protective effects of a vitamin analog, methylcobalamin, against glutamate cytotoxicity in cultured cortical neurons. Eur J Pharmacol.1993;241:1-6.
  138. Rimland B. The use of vitamin B6, magnesium, and DMG in the treatment of autistic children and adults. In: Shaw W, ed. Biological Treatments for Autism and PDD. Overland Park, Kansas: Great Plains Laboratory; 1998:176-195.
  139. Ruiz F, Alvarez G, Pereira R, Hernandez M, et al. Protection by pyruvate and malate against glutamate-mediated neurotoxicity. Neuroreport. 1998;9:1277-1282.
  140. Blaylock R. Phytonutrients and metabolic stimulants as protection against neurodegeneration and excitotoxicity. JANA. 2000;2:30-39.
  141. Saari MJ, Fong S, Shrivji A, Armstrong JN. Enriched housing mask deficits in place navigation induced by neonatal monosodium glutamate. Neurotoxicol Teratol. 1990;12:29-32.