Jak zatrucie rtęcią wpływa na organizm?

Jak zatrucie rtęcią wpływa na organizm?

na podstawie: Andrew Hall Cutler, „Amalgam Illness”

 

Opis przewlekłego zatrucia rtęcią.

 

Wszystkie z niżej wymienionych objawów pojawiają się i znikają. Żaden z nich nie jest stały. Im bardziej ktoś jest zatruty, tym częstsze są u tej osoby objawy, na które czyni ją podatna jej własna fizjologia. Z powodu odmienności osobniczych u różnych osób objawy będą różne, a u każdej z tych osób dany objaw może ale nie musi wystąpić.

W sensie ogólnej oceny jakości życia, fakt że objawy pojawiają się i znikają prowadzi do tego, że ofiara ma tygodnie a nawet lata normalnego funkcjonowania, gdy jest wydajna i efektywna na zmianę z okresami bezproduktywności i trudności w wykonaniu najprostszych zadań. Osoba intensywnie realizuje jakiś projekt po to, aby potem odłożyć go na długi okres czasu. W miarę postępu choroby okresy produktywne są coraz krótsze, rzadsze i oddalone w czasie.

Objawy przewlekłego zatrucia rtęcią powstają w pierwszej kolejności w ośrodkowym układzie nerwowym. Następnie, w miarę jak pogarsza się metabolizm wątroby, pojawiają się dysfunkcje układu odpornościowego i problemy z przewodem pokarmowym. Mogą się pojawić problemy hormonalne. Rzadko występuje dysfunkcja nerek, która jest częsta przy ostrym zatruciu.

Nie ma typowego zestawu objawów – spektrum waha się od lekkich zaburzeń do całkowitego uniemożliwienia funkcjonowania. Zatrucie postępuje powoli i zmienia obraz narastających dysfunkcji.

Występują zmiany emocjonalne. Powoli pojawia się depresja. Ofiary czują się przemęczone, obojętne. Brakuje im motywacji nawet do najprostszych zadań. Tracą zainteresowanie otoczeniem i własnym życiem. Nie cieszą się życiem, nie doświadczają szczęścia czy radości. Doświadczają ciągłego strachu np. przed utratą pracy. Mogą być bardzo spięci. Brakuje im nadziei. Mają poczucie, że ciąży nad nimi klątwa. Nawet mała porażka ich zniechęca. Niewielkie trudności wydają się nie do pokonania.

Zmieniony stan emocjonalny u osoby zatrutej rtęcią prowadzi do upośledzonych stosunków międzyludzkich. Stają się bardzo drażliwi i wrażliwi, reagują silnie na względnie łagodne uwagi. Mogą nie być w stanie słuchać się poleceń, instrukcji czy sugestii i reagować na nie wybuchem złości. Mogą niewinne uwagi interpretować jako bardzo krytyczne. Mogą mieć przesadzoną reakcję na jakiekolwiek stymulacje i charakteryzuje ich nerwowość, zaniepokojenie. Mogą projektować swoje lęki i obawy na innych , wypowiadając niestosowne krytyczne uwagi i atakując inne osoby. Stają się nieśmiali, unikają kontaktu z obcymi. Pomimo tego mogą w nieoczekiwany sposób stracić nad sobą kontrolę w obecności obcych. Mogą chcieć częstych kontaktów z rodziną i przyjaciółmi, zwykle angażując ich w długie dyskusje na te same tematy – a potem unikać kontaktu przez długi czas. Coraz bardziej wycofują się z kontaktów społecznych.

Te zmiany emocjonalne redukują możliwość bieżącego funkcjonowania. Ofiary są często niespokojne. Brakuje im samokontroli i właściwej oceny rzeczywistości. Łatwo wpadają w zakłopotanie. Mogą stać się kłótliwi i zaniedbywać pracę i rodzinę. Nie mają cierpliwości. Tracą poczucie własnej wartości i stają się niedecyzyjni. Pojawiają się stany euforyczna albo maniakalno-depresyjne. Częste są też zachowania albo myśli obsesyjno-kompulsywne. W cięższych przypadkach możliwe są urojenia a nawet halucynacje.

Poziom inteligencji stopniowo maleje. Osoby, które wcześniej były bystre, stają się powolne w myśleniu. To stopniowe pogorszenie dotyczy konkretnie pamięci krótkotrwałej i logicznego rozumowania. Nie potrafią planować wydatków, grać w szachy, tracą zdolność koncentracji. Problemy z pamięcią mogą brać się raczej z łatwego rozproszenia uwagi i niezdolności do koncentracji tak aby zapamiętać rzeczy niż z prawdziwych zaburzeń pamięci (czyli osoby mogą skarżyć się na problemy z pamięcią ale radzą sobie dobrze na testach pamięci). Nie są zmotywowane do wykonywania pracy. Myśli są ciężkie, powtarzające się i pedantyczne. Coraz trudniej jest myśleć kreatywnie, ostatecznie staje się to niemożliwe. Pojawiają się problemy w odszukaniu właściwych słów, błędy stylistyczne i gramatyczne. Niezdolność do wyrażenia swoich myśli jest postępująca.

Specyficznym objawem jest niezdolność jasnego myślenia bez włożenia w to wielkiego wysiłku. Najlepszym opisem dla osób, które tego nie doświadczyły, to jak być na ciągłym kacu ale bez bólu. Osoby, które tego doświadczyły, wiedzą że termin „mgła umysłowa” najlepiej oddaje ten stan.

Zmiany poziomu zatrucia prowadzą do tego, że pojawiają się okresy w życiu, gdy zatrute osoby nie mają snów. Sny mogą być też czarno-białe.

Subiektywne doświadczenie zatrucia rtęcią to uczucie drażliwości, podekscytowania, lęki, niepokoju, melancholii, depresji, słabości, zmęczenia, przytłumienia, braku decyzyjności i bólu głowy. Poczucie beznadziei, depresji i bezsensowności są częścią zespołu zatrucia. Ofiara ma poczucie, że jej sposób postępowania jest racjonalny i uzasadniony. Umysłowe skutki zatrucia powodują stres i przerażenie.

Wczesne objawy fizyczne obejmują mdłości, dzwonienie w uszach, bezsenność, uczucie zmęczenia w ciągu dnia, utratę apetytu, tendencję do biegunek na zmianę z zatwardzeniami, zimne stopy i dłonie, tendencję do pocenia się (niektóre osoby mają odwrotnie i nie pocą się wcale), wysypki i zaczerwienienia skóry, głównie na twarzy i szyi.. Niektóre osoby często się czerwienią, inne wcale. Astma to jeden z objawów przewlekłego zatrucia rtęcią. Bardzo powszechne są też problemy z trawieniem.

Skóra staje się sucha, może się pojawić grzybica stóp a okolice kostek stają się swędzące, wysuszone. Często jest to na tyle denerwujące i bolesne, że powoduje bezsenność. Nawet po eliminacji infekcji grzybiczej występuje nadmierne podrażnienie skóry, swędzenie.

Włosy stają się cieńsze, suchsze, bez połysku i koloru, wolniej rosną i są łamliwe.

Zaburzony jest zegar biologiczny. Bardziej powszechne jest późne zasypianie i późne wstawanie. Mimo wysiłków osoby zatrute nie potrafią wyregulować sobie cyklu dnia i nocy.

Ofiary mogą cierpieć na lęk przed światłem, a bardzo jasne światło może być nieprzyjemne. Mogą być problemy z widzeniem, w tym zaburzenia percepcji kolorów ze zmniejszoną wrażliwością na kolor czerwony albo daltonizmem włącznie. Sporadycznie zaburzona jest zdolność skupiania wzroku na oddalonych obiektach. W niektórych przypadkach zaburzone może być widzenie trójwymiarowe.

Dłonie i stopy często stają się bardzo zimne. Pojawia się to nagle, zwykle z poceniem się. W miarę postępu zatrucia może wystąpić brak czucia i mrowienie dłoni i stóp.

U niektórych osób występuje krwawienie dziąseł, łatwo wypadają im zęby, może pojawić się nadmierne ślinienie się i wyjątkowo nieświeży oddech.

Rtęć zaburza zmysł zapachu, który staje się mniej dokładny, a potem – zmysł słuchu. Percepcja słuchowa nie pogarsza się aż tak jak zdolność pacjenta do zrozumienia i interpretacji dźwięków – np. słyszą wypowiadane do nich słowa ale ich nie rozumieją.

Ofiary doświadczają także dyskomfortu, który opisują jako „ciasna opaska wokół ich głów”. W czasie zasypiania pojawia się ból w kanałach usznych.

Rtęć zaburza też zdolność do regulowania temperatury ciała. Ofiary mogą czuć zimno i ciepło mimo, że temperatura się nie zmieni. Muszą nosić więcej ubrań niż inni albo trudniej im znosić wahania temperatury. Prowadzi to często do nocnego pocenia się.

U niektórych osób występuje znaczne pocenie się, niektórzy – zwykle kobiety – nie pocą się wcale np. mimo wysiłku czy gorąca.

Przyspieszenie tętna (tachykardia) jest bardzo częste. Tętno może zmieniać się w ciągu kilku minut bez powodu. Mogą pojawić się bóle serca. Lekarze podczas badań stwierdzają okresowe szmery w sercu i spłaszczoną falę T albo wydłużony interwał QT podczas EEG.

Kobiety mogą mieć bóle brzucha, w okolicach jelit i poczucie suchości pochwy.

Pojawić się może nienaturalne puchnięcie twarzy i nóg.

Rtęć zaburza system hormonalny. Tarczyca może mieć obniżone funkcjonowanie, co łatwo zmierzyć poprzez zmierzenie sobie temperatury rano przed wstaniem (podczas menstruacji – w 2,3 i 4 dniu okresu). Trzymaj długo termometr (przynajmniej 5 minut) pod pachą albo językiem. Jeżeli średnia temperatura jest niższa niż 36,4 stopnie Celsjusza mogą być problemy z tarczycą, niezależnie od wyników z krwi. U kobiet krew menstruacyjna powinna być jasnoczerwona, co sygnalizuje normalną pracę tarczycy. Brązowa krew oznacza niskie poziomy hormonów tarczycowych.

Kolejnym problemem jest nadmierne oddawanie moczu. Więcej niż 2,5 litra dziennie – czyli oddawanie moczu więcej niż 5 czy 6 razy dzienne – nie jest normalne. Budzenie się każdej nocy po to, aby oddać mocz, również nie jest normalne.

Obniżenie funkcji nadnerczy objawia się poczuciem słabości, zmęczenia, depresji, utratą wagi, hipoglikemią, niepokojem i niskim ciśnieniem krwi.

Jeżeli funkcja nadnerczy jest prawidłowa, symptomem zatrucia może być wysokie ciśnienie i ofiara może czuć ciągły głód.

Rtęć zaburza też zdolność ciała do regulacji glukozy. Poczucie zmęczenia 2-3 godziny po posiłku i chęć zjedzenia słodyczy, co na chwilę daje ukojenie, to objawy hipoglikemii (niezależnie czy jej podłożem są problemy z nadnerczami).

Rtęć powoduje rozregulowanie układu odpornościowego. Ofiary często nie potrafią zwalczyć drobnych infekcji, często chorują a przebieg chorób u nich jest poważniejszy niż u innych osób. Może również wystąpić alergia, astma i inne problemy z oddychaniem.

Alergie zwykle objawiają się astmą, swędzącą skórą, zmęczeniem ale nie ma cieknącego nosa. Nos jest zapchany. Swędzenie występuje na odkrytych partiach skóry, ulgę przynosi jej przemycie.

Ofiary zatrucia rtęcią mają problemy z metabolizmem alkoholu i często nie piją go bo nie sprawia im to przyjemności albo czują się potwornie po jednym czy dwóch drinkach. Gdy metabolizm staje się bardziej zaburzony, pojawia się nadwrażliwość chemiczna.

Rtęć (i inne metale ciężkie) zaburza także aktywność pewnych enzymów, które przestają pełnić funkcję detoksykującą a ofiara staje się bardziej wrażliwa na jakość powietrza, pokarmu i na chemikalia. Może dojść do wybiórczego jedzenia, poczucia zmęczenia czy depresji przy zanieczyszczeniu powietrza, wysypek skórnych poprzez podrażnienie proszkiem do prania albo kosmetykami.

Rtęć zaburza utlenienie krwi. Pojawiają się nagłe duszności, poczucie wyczerpania pomimo braku ćwiczeń fizycznych. Wraz z tym występuje uczucie chłodu, niezdolność do wygenerowania naturalnej ciepłoty ciała. Pomoże w tym suplementacja hormonami tarczycy, nawet gdy testy z krwi są w normie.

Rtęć zaburza mechanizmy krzepnięcia krwi i powoduje łatwe zasinienie skóry i trudności w powstrzymaniu krwawienia.

Osoby zatrute rtęcią mogą mieć dziwny zapach ciała, często określany jako podobny do zapachu słodkiego mleka.

Podczas wypróżniania mogą mieć poczuci, że nie oczyścili całych jelit, pomimo że to zrobili.

Poczucie słabości pojawia się głównie w okolicy ramion pomiędzy bicepsem a tricepsem – chociaż nie ma tam mięśnia, który mógłby być słaby. Jest ono konkretnie ulokowane w tym obszarze,

Pojawić się też mogą drżenia mięśni – drżenie powiek, słaba koordynacja warg i języka prowadząca do niewyraźnej mowy. Drżenia palców, powiek i ust zdarzają się w pierwszej kolejności. Drżenia dłoni powodują niemożność wykonania zadań wymagającej dobrej koordynacji – charakter pisma staje się niewyraźny, trudno jest narysować proste linie czy wykonać inne precyzyjne prace. Na koniec pojawiają się drżenia nóg, które zanikają w trakcie snu a są intensywne przy stresie. Są mniej regularne niż takie, które obserwuje się przy nadczynności tarczycy. Są to delikatne drżenia przerywane co parę minut gwałtowniejszymi ruchami. Zaczynają się od palców. Ostatecznie powodują problemy z poruszaniem się. Mogą też wystąpić napady padaczkowe.

Pogarsza się zdolność skupienia wzroku i kontrolowania źrenic, jak również zdolność do konwergencji – zbieżności dwojga oczu na jednym przedmiocie, aby widzenie było głębokie a nie podwójne. Ostatecznie mięśnie, które poruszają oczami, słabną i ofiara musi obracać głowę na boki, zamiast ruszać oczami.

Widoma oznaka utraty koordynacji to trudność w wybieraniu numerów w telefonie albo powtarzające się błędy przy wpisywaniu cyfr na klawiaturze albo częstsze literówki przy pisaniu na klawiaturze.

U dzieci w bardzo rzadkich przypadkach obserwuje się akrodynię – jest to rzadki zespół, którego objawami są silne skurcze nóg, drażliwość, uczucie mrowienia na skórze i bolesność palców, które mają silny różowy kolor oraz łuszcząca się skóra na dłoniach, stopach i nosie. Podobne objawy są u dorosłych ,szczególnie chemicznie wrażliwych.

W zakresie zachowań seksualnych zatrucie rtęcią u mężczyzn powoduje wycofanie się, depresyjność a u kobiet – zaniepokojenie, nieśmiałość, lęki i napięcie.

W pewnych okolicznościach zatrucie rtęcią może zostać rozpoznane we wczesnej fazie, Na przykład po zastąpieniu plomb amalgamatowych plombami zwykłymi albo przy innych ekspozycjach na rtęć. W tej wczesnej fazie w moczu mogą być krwinki czerwone, mocz staje się wówczas różowy (nie czerwony). Bardzo silna ekspozycja na rtęć powoduje mdłości, utratę apetytu i biegunkę. Zmiany fizyczne, emocjonalne, umysłowe i hormonalne pogłębiają się.

 


Autyzm: nowa forma zatrucia rtęcią

„Medical Hypotheses”, 2001, 45(4), 462-471

 Autyzm: nowa forma zatrucia rtęcią.

 S. Bernard, A. Enayati, L. Redwood, H. Rober, T. Binstock

ARC Research, Cranford, New Jersey, USA

Streszczenie: Autyzm to syndrom charakteryzujący się upośledzeniem funkcji społecznych i komunikacji, powtarzalnymi zachowaniami, nie mieszczącymi się w normie ruchami ciała i zaburzeniami integracji sensorycznej. Najnowsze dane epidemiologiczne stwierdzają, iż autyzm może dotyczyć 1 na 150 dzieci w Stanach Zjednoczonych. Ekspozycja na rtęć może powodować dysfunkcje układu immunologicznego, sensorycznego, neurologicznego, ruchowego i dysfunkcje w zachowaniu bardzo podobne do tych, które łączy się z autyzmem, istnieją również podobieństwa w anatomii mózgu, biochemii i pracy neurotransmiterów. Tiomersal, środek konserwujący dodawany do wielu szczepionek, jest głównym źródłem rtęci u dzieci, które w ciągu pierwszych 2 lat swojego życia, otrzymały dawkę rtęci przekraczającą dawkę bezpieczną. Z przeglądu literatury medycznej i danych gromadzonych przez agencje rządowe wynika, że 1. wiele przypadków autyzmu spowodowanych jest wczesną ekspozycją na rtęć z tiomersalu, 2. ten typ autyzmu to niezdiagnozowany syndrom zatrucia rtęcią oraz 3. czynniki genetyczne i nie-genetyczne stanowią o predyspozycji, gdyż taka reakcja na tiomersal ma miejsce tylko u niektórych dzieci.

Wprowadzenie

Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) to zaburzenie rozwojowe, które objawia się w ciągu pierwszych 36 miesięcy życia dziecka. Kryteria diagnostyczne dotyczą upośledzenia funkcjo społecznych i komunikacji oraz zachowań powtarzalnych i stereotypowych (1). Cechy powiązane też często z autyzmem to zaburzenia ruchowe i zaburzenia integracji sensorycznej (2). Chociaż autyzm, może być czasem oczywisty u dziecka od momentu urodzenia, większość dzieci autystycznych doświadcza czasami kilku miesięcy, a nawet lat normalnego rozwoju – po czym następuje regres, definiowany jako utratę umiejętności nabytych albo zahamowanie rozwoju (2-4).

Neurotoksyczność rtęci (Hg) jest badana od wielu lat (5). Pierwsze dane pochodziły od ofiar zanieczyszczonych ryb (Japonia – choroba Minamata) albo ziaren zbóż (Irak, Gwatemala, Rosja), z danych na temat akrodynii („różowa choroba”) spowodowanej przez rtęć znajdującą się w proszkach do czyszczenia zębów oraz z pojedynczych przypadków zatrucia rtęcią, wiele z nich powiązanych z pracą zawodową (np. choroba Szalonego Kapelusznika). Badania na zwierzętach oraz in vitro dały wgląd w mechanizmy zatrucia rtęcią. Ostatnio Ford and Drug Administration oraz American Academy od Pediatrics stwierdziły, że średnia ilość Hg, którą przyjmuje niemowlę i małe dziecko wraz ze szczepionkami, przekroczyła zalecenia rządowe co do bezpiecznej dawki rtęci, zarówno jeżeli chodzi o pojedyncze (6), jak i o całościowe (7) ilości znajdujące się w szczepionkach. Rtęć w szczepionkach pochodzi z tiomersalu (TMS), środka konserwującego, który w 49,6% składa się z rtęci etylowanej (eHg) (7).

Analiza przypadków zatrucia rtęcią prowadzi do wniosku, iż istnieje szereg odmienności osobniczych, w zależności od dawki, typu rtęci, sposobu podania, okresu ekspozycji i indywidualnej podatności. Dlatego, podczas gdy istnieją również podobieństwa przypadków zatrucia, u każdego z nich ten zestaw zmiennych doprowadził do innych objawów chorobowych (8-11). Istnieje hipoteza, że regresowa postać autyzmu to po prostu jeszcze jedna forma zatrucia rtęcią, a hipoteza ta oparta jest na wyjątkowej zbieżności pomiędzy objawami autyzmu i zatrucia rtęcią oraz fizjologicznych odstępstw od normy, jak również na potwierdzonej ekspozycji na rtęć ze szczepionek. Co więcej, ujawniono inne zjawiska potwierdzające związek przyczynowy między autyzmem a zatruciem rtęcią. Są to: 1. wystąpienie objawów często niedługo po szczepieniu, 2. ilość przypadków autyzmu zwiększa się wraz ze zwiększeniem ilości szczepień, 3. podobny odsetek płci w obu tych syndromach, 4. wysoki stopień dziedziczenia autyzmu odpowiadający genetycznym predyspozycjom do podatności na działanie rtęci w niskich dawkach i 5. doniesienia rodziców o podwyższonym poziomie rtęci u dzieci z autyzmem.

Porównanie objawów.

ASD objawia się na wiele różnych sposobów z uwzględnieniem odmienności osobniczych (3, 4). Porównanie tych cech zdefiniowanych albo bardzo często ujawnianych w przypadku autyzmu z tymi, które dotyczą zatrucia rtęcią przedstawia tabela 1. Cechy te są również bardziej szczegółowo opisane.

Autyzm jest postrzegany głównie jako zaburzenie psychiczne w przypadkach, gdy wynika z obserwacji, że występują 2 z 3 kryteriów diagnostycznych: 1. upośledzenie funkcji społecznych, zwykle wycofanie z kontaktów społecznych i 2. różnorodne natręctwa lub zachowania stereotypowe i potrzeba niezmienności, która odpowiada tendencjom do zachowań obsesyjno-kompulsywnych. Różne powiązane diagnozy mogą dotyczyć np. dziecięcej schizofrenii, depresji, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, nerwicy i innych neuroz. Zachowania często stwierdzane u autystów to nieracjonalny strach, słaby kontakt wzrokowy, zachowania agresyjne, napady histerii, podatność na zdenerwowanie i niewyjaśnione zmiany nastroju (1, 2, 12-17). Zatrucie rtęcią, jeśli nie zostanie we właściwy sposób wykryte, też zwykle początkowo diagnozowane jest jako zaburzenie psychiczne (18). Najczęstsze objawy to: 1. ekstremalna nieśmiałość, obojętność na innych, unikanie kontaktu z innymi, potrzeba bycia samym, 2. depresja, brak zainteresowania otoczeniem, niestabilność umysłowa, 3. zdenerwowanie, agresja, napady szału u dzieci i dorosłych, 4. niepokój i ciągłe poczucie lęku i 5. emocjonalna niestabilność. W wielu przypadkach stwierdzono neurozy, łącznie z cechami schizoidalnymi i obsesyjno-kompulsywnymi, natręctwa i zachowania stereotypowe a u jednej dwunastolatki ze stwierdzonym zatruciem rtęcią stwierdzono brak kontaktu wzrokowego (18-35).

Tabela 1. Zbiorcze porównanie objawów autystycznych i zatrucia rtęcią (bibliografia do ASD pogrubioną czcionką, bibliografia do zatrucia rtęcią wersalikami)

Zaburzenia psychiczne

Deficyty w kontaktach społecznych, nieśmiałość, wycofanie społeczne (1, 2, 130, 131; 21, 31, 45, 53, 132)

Powtarzalne, natrętne, stereotypowe zachowania, tendencje obsesyjno-kompulsywne (1, 2, 43, 48, 133; 20, 33-35, 132)

Depresja/cechy depresyjne, zmiany nastrojów, obniżony popęd, upośledzenia w rozpoznawaniu twarzy (14, 15, 17, 103, 134, 135; 19, 21, 24, 26, 31)

Niepokój, tendencje schizoidalne, nieracjonalny lęk (2, 15, 16; 21, 27, 29, 31)

Łatwe wpadanie w złość, agresja, napady szału (12, 13, 43; 18, 21, 22, 25)

Brak kontaktu wzrokowego, problemy w skupieniu wzroku (zatrucie rtęcią)/problemy w utrzymaniu uwagi (ASD) (3, 36, 136, 137; 18, 19, 34)

Zaburzenia komunikacji

Utrata mowy, opóźnienie rozwoju mowy, całkowity brak rozwoju mowy (1-3, 138, 139; 11, 23, 24, 27, 30, 37)

Problemy z wymawianiem głosek (3, 21, 25, 27, 39)

Deficyty w rozumieniu mowy (3, 4, 140; 9, 25, 34, 38)

Problemy z przypominaniem sobie słów (zatrucie rtęcią); echolalia, niewłaściwe użycie słów, problemy ze składnią (ASD) (1, 3, 36; 21, 27, 70)

Nieprawidłowości integracji sensorycznej

Podwrażliwość/nadwrażliwość okolicy ust (2, 49; 25, 28, 34, 39)

Nadwrażliwość na dźwięki, utrata słuchu w różnym stopniu (2, 47, 38; 19, 23-25, 39, 40)

Podwrażliwość/nadwrażliwość na dotyk, niechęć do bycia dotykanym (2, 49; 23, 24, 45, 53)

Nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie (2, 50, 51; 18, 23, 31, 34, 45)

Zaburzenia ruchowe

Trzepotanie rękami, tiki, kręcenie się w kółko, bujanie, chodzenie na palcach, przyjmowanie dziwnych układów ciała (2, 3, 43, 44; 11, 19, 27, 30, 31, 34, 39)

Zaburzenia koordynacji oko-ręka, apraksja kończyn, drgawki (zatrucie rtęcią)/ problemy z intencjonalnym poruszaniem się i naśladownictwem (ASD) (2, 3, 36, 181; 25, 29, 32, 38, 70, 87)

Odbiegająca od normy postawa ciała, niezborność ruchów, zaburzenia koordynacji, problemy w siadaniu, leżeniu, pełzaniu i chodzeniu, problemy z jedną stroną ciała (4, 41, 42, 123; 18, 25, 31, 34, 29, 45)

Zaburzenia kognicyjne

Opóźnienie umysłowe, w niektórych wypadkach odwracalne (2, 3, 151, 152; 19, 25, 31, 39, 70)

Słaba koncentracja, deficyty uwagi, opóźnione reagowanie (zatrucie rtęcią)/ częste przerzucanie pola uwagi (ASD) (4, 36, 153; 21, 25, 31, 38, 141)

Niestandardowe wyniki testów na IQ; inteligencja werbalna wyższa od niewerbalnej (3, 4, 36; 31, 38)

Słaba pamięć krótkoterminowa, werbalna i słuchowa (26, 140; 21, 29, 31, 35, 38, 87, 141)

Słabe umiejętności odbioru otoczenie, opóźnienie czasu reakcji (zatrucie rtęcią)/ niższe wyniki w testach na czas (ASD) (4, 140, 181; 21, 29, 142)

Deficyty w rozumieniu abstrakcyjnych idei i symboliki, degeneracja wyższych funkcji umysłowych (zatrucie rtęcią)/ problemy w planowaniu i organizowaniu (ASD); problemy w wykonywaniu prostych poleceń (3, 4, 36, 153; 9, 18, 37, 57, 142)

Nadzwyczajne zachowania

Zachowania autoagresyjne, np. uderzanie głową o ścianę (3, 154; 11, 18, 53)

Cechy ADHD (2, 36, 155, 35, 70)

Podekscytowanie, płacz bez powodu, przesadna mimika (3, 154, 11, 23, 37, 88)

Problemy ze snem (2, 156, 157; 11, 22, 31)

Zaburzenia fizjologiczne

Obniżone lub podwyższone napięcie mięśniowe, zmniejszona siła mięśni szczególnie w górnych partiach ciała, problemy z żuciem i przełykaniem (3, 42, 145, 181; 19, 27, 31, 32, 39)

Wysypki, egzemy skórne, swędzenie (107, 146; 22, 26, 143)

Biegunki, bóle brzucha, zatwardzenia, kolki (107, 147-149; 18, 23, 26, 27, 31, 32)

Anoreksja (zatrucie rtęcią)/częste wymioty ; słaby apetyt (zatrucie rtęcią)/ wybiórcze jedzenie (ASD) (2, 123; 18, 22)

Zwiększona przepuszczalność jelita, (147, 150; 57, 144)

Trzecim kryterium diagnostycznym autyzmu jest upośledzenie komunikacji (1). Uwzględniając dane historyczne, w około połowie klasycznych przypadków autyzmu nie doszło do wykształcenia celowej mowy (2) i powszechne są też problemy z wymawianiem głosek (3). Wyżej funkcjonujące osoby mogą posiadać płynną mowę ale zwykle popełniają też błędy składniowe i gramatyczne (3, 36). W wielu przypadkach ASD, IQ werbalne jest niższe niż niewerbalne (3). Podobnie dorośli i dzieci zatrute rtęcią mają problemy z mową (9, 19, 37). W łagodniejszych przypadkach wyniki testów językowych mogą być niższe niż pozostałych (31, 38). Dzieci irackie, które zostały zatrute rtęcią po urodzeniu, miały problemy z wymową, od spowolnionej mowy do braku umiejętności wysławiania się; podczas gdy niemowlęta irackie, na które rtęć działała przed urodzeniem albo nie wykształciły mowy w ogóle albo miały poważne opóźnienia w dzieciństwie (23, 24, 39). Robotnicy z chorobą Szalonego Kapelusznika mieli problemy z wymową i przypominaniem sobie słów (21).

Prawie wszystkie przypadki ASD i zatrucia rtęcią dotyczą problemów z poruszaniem się (2, 30, 40). Niezgrabność albo brak koordynacji dotyczą wielu wyżej funkcjonujących autystów (41). Niemowlęta i dzieci u których później zdiagnozowano autyzm, mogły mieć problemy z prawidłowym raczkowaniem, mogły też łatwiej upadać przy nauce siadania lub stania, a problemy z poruszaniem zwykle dotyczą prawej strony ciała (42). Problemy z intencjonalnym poruszaniem się i naśladownictwem są powszechne w ASD, jak również różnorodne stereotypowe zachowania takie jak chodzenie na palcach, kołysanie się, przyjmowanie dziwnych postaw, kręcenie się w kółko, trzepotanie rękami (2, 3, 43, 44). Warto zauważyć to dlatego, że takie cechy wymieniane są też w literaturze dotyczącej zatrucia rtęcią: 1. dzieci w Iraku i Japonii, które nie umiały same stać, siedzieć czy pełzać (34. 39); 2. pacjenci z chorobą Minamata, którzy mieli problemy z poruszaniem się zlokalizowane po jednej stronie ciała i przypadek dziewczynki zatrutej oparami rtęci, która upadała na prawą stronę ciała (18, 34); 3. trzepotanie rękami u dziecka zatrutego zanieczyszczoną wieprzowiną (37) i u mężczyzny, któremu zrobiono zastrzyk z tiomersalu (27); 4. ruchy pląsawicowe przy zatruciu rtęcią (19); 5. chodzenie na palcach u dziecka z chorobą Minamata (34); 6. słaba koordynacja i niezgrabność u ofiar akrodynii (45); 7. bujanie się u dzieci z akrodynią (11) i 8. dziwne postawy ciała zaobserwowane u osób zatrutych oparami rtęci i cierpiących na akrodynię (11, 31). Obecne przy obu chorobach trzepotanie rękami jest interesujące, gdyż objaw ten jest rekomendowany jako diagnostyczny wskaźnik autyzmu (46).

W zasadzie wszystkie osoby z ASD mają problemy z integracją sensoryczną (2). Zaburzenia słuchu dotyczą mniejszej ilości osób i jest to utrata słuchu w różnym stopniu (2, 47). Nadwrażliwość lub podwrażliwość na dźwięki jest niemal uniwersalna (2, 48) a często też obecne są zaburzenia w pojmowaniu mowy (3). Nadwrażliwość albo podwrażliwość na ból jest też powszechna, jak również generalna awersja na dotyk, mogą również występować nadwrażliwość lub podwrażliwość okolicy ust, co jest diagnozowane nawet u dzieci do roku życia (2, 49). Może też zaistnieć wiele zaburzeń wzroku, w tym nadwrażliwość na światło (2, 50, 51, 52). Tak jak przy autyzmie, problemy z integracją sensoryczną są opisywane niemal we wszystkich przypadkach zatrucia rtęcią (40). Może ono prowadzić do utraty słuchu (40); rozumienie mowy jest często upośledzone (9, 34). Dzieci irackie, które w łonie matki były narażone na ekspozycję na rtęć, prezentowały przesadzone reakcje na hałas (23), podczas gdy w przypadku akrodynii pacjenci skarżyli się na nadwrażliwość słuchową (45). Nadwrażliwość lub podwrażliwość okolicy ust to bardzo powszechne zaburzenie (25, 28). Osoby cierpiące na akrodynię i dzieci irackie, które w łonie matki były narażone na ekspozycję na rtęć skarżyły się na duży ból przy urazie oraz miały awersję na dotyk (23, 24, 45, 53). Stwierdzono również wiele problemów ze wzrokiem, w tym fotofobię (18, 23, 24).

Porównanie odmienności biologicznych

Odmienności biologiczne stwierdzane zwykle w autyzmie obrazuje tabela nr 2, która zawieraj również opis korespondujących patologii przy zatruciu rtęcią. Niektóre wyjątkowe podobieństwa są szerzej opisane.

Autyzm to zaburzenie rozwoju, które jest określane jako „zaburzenie organizacji neurologicznej, czyli rozwoju połączeń dendrytowych, synaptogenezy i kompleksowych połączeń różnych części mózgu” (54). W badaniach stwierdzono obniżoną ekspresję komórek łączących ze sobą neurony (NCAMs), które są kluczowe dla rozwoju mózgu i właściwej struktury synaptycznej (55). Rtęć organiczna, która z łatwością przekracza barierę krew-mózg, obiera zwykle za swój cel komórki układu nerwowego (56); w pierwszej kolejności osadza się w mózgu w porównaniu do innych organów (40). Co więcej, chociaż komórki potrafią w dużej mierze odpowiadać na uszkodzenie przez rtęć regulując poziom glutationu (GSH), metalotioneiny, hemoksygenazy i innych protein chroniących przed stresem, neurony to komórki „wyraźnie uboższe w te reakcje” i dlatego nie potrafią bronić się przed rtęcią i są bardziej podatne na uszkodzenia spowodowane przez rtęć (56). W rozwijającym się mózgu, rtęć wpływa na strukturę neuronalną, upośledza podział komórek, zaburza działanie mikrotubuli i redukuje ilość NCAMs (28, 57-59).

Podczas gdy w wielu obszarach mózgu autystów stwierdza się uszkodzenia, pewne funkcje zostają nieuszkodzone (36). Przy uszkodzeniach spowodowanych zatruciem rtęcią występuje podobna selektywność (40). Liczne badania łączą autyzm z odmiennościami w zakresie ciała migdałowatego, hipokampu, zwojów nerwowych, komórek Purkinje i komórek ziarnistych w móżdżku, zwojach nerwowych, pniu mózgu (36, 60-69). Każdy z tych obszarów może zostać uszkodzony przez rtęć (10, 34, 40, 70-73). Migracja rtęci, w tym etylowej, do ciała migdałowatego zasługuje na szczególne podkreślenie, gdyż ten obszar mózgu zawiera neurony odpowiedzialne za kontakt wzrokowy (74) i jest szczególnie istotny dla autyzmu i dla rozwoju społecznego (65, 66, 75).

Tabela nr 2. Zbiorcze porównanie odmienności biologicznych w autyzmie i zatruciu rtęcią

Zatrucie rtęcią Autyzm

BiochemiaWiąże grupy SH; blokuje transport siarczanów w układzie pokarmowym, nerkach (40, 93) Niski poziom siarczanów (91, 92)
Redukuje dostępność glutationu; hamuje enzymy metabolizmu glutationy; glutation niezbędny jest w detoksykacji metali ciężkich; obniża poziom peroksydazy i reduktazy glutationu (97, 100, 161,162) Niski poziom glutationu, obniżone zdolności wątroby do detoksykacji, niewłaściwa aktywność peroksydazy glutationu w czerwonych krwinkach (91, 94,95)
Zaburza metabolizm puryny i pirymidyny (10, 97, 158,159) Zaburzenia metabolizmu puryny i pirymidyny prowadzą do objawów autystycznych (2, 101, 102)
Zaburza aktywność mitochondrialną, szczególnie w mózgu ( 160, 163, 164) Zaburza aktywność mitochondrialną, szczególnie w mózgu (76, 172)
Układ immunologicznyWrażliwe jednostki są podatna na alergie, astmę, objawy autoimmunologiczne, w szczególności podobne do reumatyzmu (8, 11, 18, 24, 28, 31, 111, 113) Większe prawdopodobieństwo występowania alergii, astmy, choroby autoimmunologiczne w rodzinie, obniżone IgA (103, 106-109, 115)
Może wystąpić reakcja autoimmunologiczna na komórki centralnego układu nerwowego, w szczególności białka anty-MBP (18, 111, 165) Stała immunologiczna reakcja w układzie nerwowym, obecne antyciała przeciwko mielinie (anty-MBP) (104, 105, 109, 110)
Powoduje nadprodukcję Th2, zabija/hamuje rozwój limfocytów, komórek-T i monocytów, zmniejszona aktywność NK T-komórek, obniżona lub zwiększona IFNg i IL-2 (100, 112, 117-120, 166) Nieprawidłowa produkcja Th2, obniżone odpowiedzi komórek-T, zmniejszona aktywność NK komórek-T, zwiększona IFNg i IL-2 (103, 108, 114-116, 173, 174)
Struktura centralnego układu nerwowegoSelektywnie atakuje obszary mózgu niezdolnego do detoksykacji albo zredukowania stresu oksydacyjnego (40, 56, 161) Specyficzne obszary patologii mózgu, pozostaje wiele funkcji (36)
Osadza się w ciele migdałowatym, hipokampie, zwojach mózgowych, tkance móżdżka; niszczy komórki Purkinje i ziarniste w móżdżku, czasem atakuje pień mózgu (10, 34, 40, 70-73) Patologie w ciele migdałowatym, hipokampie, zwojach mózgowych, tkance móżdżka; niszczy komórki Purkinje i ziarniste w móżdżku, czasem atakuje pień mózgu (36, 60-69)
Powoduje niewłaściwą cytostrukturę neuronalną, zaburza migrację neuronalną, mikrotubule i podział komórek, redukuje NCAMs (10, 28, 57-59, 161) Dezorganizacja neuronalna, zwiększona replikacja komórek mózgowych, zwiększona ilość gleju, redukcja NCAMs (4, 54, 55)
Postępująca mikrocefalia (24) Postępująca mikrocefalia i makrocefalia (175)
NeurochemiaZapobiega wydzielaniu się serotoniny i zaburza transport serotoniny, powoduje zaburzenia w zakresie wapnia (78, 79, 163, 167, 168) Zmniejszona synteza serotoniny u dzieci, niewłaściwy metabolizm wapnia (76, 77, 103, 179)
Zmienia system dopaminowy (8, 80) Albo wysokie albo niskie poziomy dopaminy (2, 177, 178)
Zwiększa poziom epinefryny i norepinefryny, blokując enzymy rozkładające epinefrynę (81, 160) Podwyższona epinefryna i norepinefryna (2)
Podwyższa poziom glutaminianu (21, 171) Podwyższony glutaminian i kwas aspartamowy (82, 176)
Prowadzi do obniżenia poziomu acetylocholiny (57, 170) Obniżenie poziomu acetylocholiny (83)
Powoduje demielinizację (22, 169) Demielinizacja w mózgu (105)
NeurofizjologiaPowoduje niewłaściwy zapis EEG, objawy epileptyczne, np. subtelne, o niskiej częstotliwości drgawki (27, 31, 34, 86-89) Powoduje niewłaściwy zapis EEG, objawy epileptyczne, np. subtelne, o niskiej częstotliwości drgawki (2, 4, 84, 85)
Powoduje niewłaściwe odpowiedzi układu równowagi, brak poczucia przestrzeni (9, 19, 34, 70) Powoduje niewłaściwe odpowiedzi układu równowagi, brak poczucia przestrzeni (27, 180)
Zaburzenia układu krążenia: słabe krążenie, podwyższone tętno, nadmierna potliwość (11, 18, 31, 45) Zaburzenia układu krążenia: słabe krążenie, podwyższone tętno, nadmierna potliwość (17,180)

W mózgach autystów stwierdzono zaburzenia neurotransmiterów, które są dokładnie identyczne jak te, które wynikają z zatrucia rtęcią; wysoka/niska serotonina i dopamina; zwiększona epinefryna i norepinefryna w osoczu i mózgu; zwiększony glutaminian i niski poziom acetylocholiny w hipokampie (2, 21, 76-83).

Gilbert i Coleman (2) szacują, że 35-45% autystyków dotyka epilepsja, Najnowsze badania dowodzą aktywności epileptycznej u 82% z 50 dzieci z autyzmem regresowym; w innych badaniach połowa dzieci z autyzmem miała nieprawidłowy zapis EEG podczas snu (84). Odmienności w zapisie EEG u autystów są niespecyficzne (85). Takie właśnie odmienności zostały ujawnione u wielu osób zatrutych rtęcią (18, 27, 34, 86-88). Wczesna ekspozycja na rtęć metylowaną zwiększa tendencję do epilepsji przy zredukowanej częstotliwości napadów (89), co odpowiada charakterowi napadów u dzieci autystycznych (84, 85). Fakt, że rtęć zwiększa poziom glutaminianu, również ma wpływ na tendencję do epilepsji (90).

Niektóre dzieci autystyczne mają niską zdolność oksydazowania cząsteczek siarki i niskie poziomy siarczanów (91, 92). Te odkrycia mogą być powiązane z zatruciem rtęcią gdyż: 1. rtęć preferencyjnie wiąże się z cząsteczkami siarki (SH) takimi, jak cysteina i GSH w ten sposób upośledzając wiele funkcji komórkowych (40) i 2. rtęć może nieodwracalnie blokować transporter NaSi i kotransporter NaSi-1, obecne w nerkach i układzie pokarmowych, w ten sposób zaburzając absorpcję siarki (93). Poza niskim poziomem siarczanów, wiele autystyków ma niskie poziomy GSH i nieprawidłowości w aktywności peroksydazy GSH w krwinkach czerwonych, jak również obniżoną funkcję detoksykującą wątroby (91, 94, 95). GSH uczestniczy w oczyszczaniu organizmu z metali ciężkich (96), GSH w wątrobie to podstawowa substancja oczyszczająca organizm z rtęci organicznej (40) a GSH w układzie nerwowym chroni układ ten przed rtęcią (56). Poprzez wiązanie się z GSH, zapobieganie absorpcji siarki albo hamowanie enzymów metabolizmu GSH (97) rtęć może czynić GSH mniej dostępnym dla organizmu. Niskie GSH może też pochodzić z przewlekłej infekcji (98, 99), o którą może być łatwiej przy upośledzeniu przez rtęć układu immunologicznego organizmu (100). Co więcej, rtęć zakłóca metabolizm puryny i pirymidyny (97, 10). Zmieniony metabolizm puryny i pirymidyny może powodować objawy autystyczne i klasyczny autyzm (2, 101, 102), co sugeruje kolejny mechanizm, w jaki rtęć może przyczynić się do powstania autyzmu.

Autystycy częściej mają alergie, astmę, obniżone IgA, zwiększoną ekspresję antygenu HLA-DR i brak receptorów interleukin-2, jak również historię chorób autoimmunologicznych w rodzinie. Występują podwyższone poziomy IgA i ANA w osoczu, antyciała IgM i IgG w mózgu i antyciała przeciwko MBP (mielinie) (103-110). Podobnie, opisano w literaturze atypowe odpowiedzi na rtęć pod postacią alergii czy reakcji autoimmunologicznych (8) a genetyczne predyspozycje do takich reakcji mogą tłumaczyć, dlaczego wrażliwość na rtęć tak różni się u różnych osób (88, 111). Dzieci z akrodynią częściej miały astmę i inne alergie (11) a antyciała IgG, ANA i MPB w mózgu ujawniono w mózgach osób zatrutych rtęcią (18, 111, 112). Myszy, generalnie odporne na choroby autoimmunologiczne, okazały się „w wysokim stopniu podatne na patologie układu immunologicznego spowodowane rtęcią” nawet przy najniższych dawkach (113). Co więcej, u wielu autystyków obniżona jest funkcja komórek NK, jak również aktywność Th2, jak również zwiększony poziom neopteryny w moczu, co wskazuje na ciągłą aktywację układu odpornościowego (103, 114-116). W zależności od predyspozycji genetycznej rtęć może spowodować aktywację układu odpornościowego, w tym aktywność Th2 i zmniejszoną aktywność NK (117-120).

Charakterystyka populacji

U większości dzieci, objawy autyzmu pojawiają się powoli, chociaż są też przypadki gwałtownego ich wystąpienia (3). Najwcześniejsze nieprawidłowości wykryto u 4-misięcznych dzieci i były to delikatne zaburzenia ruchowe, takie objawy zauważono też u dzieci 9-meisięcznych (49). Zaburzenia z mową i słuchem stały się widoczne dla rodziców i lekarzy w wieku 12-18 miesięcy (2). Szczepionki były podawane dzieciom w stałych odstępach czasu od niemowlęctwa aż do 18 miesięcy. Podczas gdy objawy zatrucia rtęcią mogą wystąpić nagle u wyjątkowo podatnych osób (11), zwykle jest „cichy okres”, podczas którego pojawiają się subtelne zmiany neurologiczne (121), po których następuje stopniowa intensyfikacja objawów. Pierwsze objawy są zwykle związane z odbiorem zmysłowym i poruszaniem, następnie deficyty mowy i słuchu i w końcu pełen obraz objawów zatrucia rtęcią (40). Dlatego zarówno zbieżność czasowa jak i sposób występowania objawów przy ASD spójne są z ich etiologią poszczepienną. Ta spójność wynika z relacji rodziców odnośnie dużych ilości rtęci w moczu i włosach młodszych dzieci z autyzmem, jak i z faktu poprawy po podjęciu chelatacji (122).

Wzrost ilości przypadków ASD jest zbieżne ze wzrostem ilości szczepień. Autyzm został po raz pierwszy opisany w 1943 roku wśród dzieci urodzonych w latach trzydziestych (123). Tiomersal został wprowadzony do szczepionek w latach trzydziestych (7). Do roku 1970 w badaniach szacowano ilość przypadków autyzmu jako 1 na 2000, a od 1970 do 1990 było to 1 na 1000 (124). Był to okres zwiększonej ilości szczepień na błonicę, tężec i krztusiec wśród dzieci w krajach rozwiniętych. We wczesnych latach 90. ilość przypadków autyzmu była już jak 1 do 500 (125) a w 2000 agencja rządowa CDC ogłosiła, że 1 na 150 dzieci jest dotknięte autyzmem (126). W późnych latach 80. i wczesnych 90. wprowadzono dwie nowe szczepionki z tiomersalem – HIB i na żółtaczkę typu B – zostały dodane do harmonogramu szczepień zalecanych (7).

Niemal wszystkie dzieci w Stanach Zjednoczonych są zaszczepione, jednak u nielicznych dochodzi do rozwoju autyzmu. Taka sama tendencja dotyczy działania rtęci na jednostkę, u kilku osób narażonych na ekspozycję na tym samym poziomie, zatrucie może wystąpić u jednej, podczas gdy u innych nie będzie objawów (9, 11, 28). Przykładem jest akrodynia, która pojawiła się we wczesnych latach XX wieku i spowodowana została rtęcią w proszkach do czyszczenia zębów. Cierpiało na nią 1 na 500-1000 dzieci, którym podano tę samą niską dawkę (28). Badania na myszach i ludziach pokazują, że podatność na rtęć jest o podłożu genetycznym, co w niektórych przypadkach wynika z podatności na choroby autoimmunologiczne (113, 34, 40). Czynnik genetyczny jest istotny również w ASD, co przejawia się w wysokim prawdopodobieństwie autyzmu u bliźniąt jednojajecznych i wyższym prawdopodobieństwie jego wystąpienia u rodzeństwa (4); autyzm jest również silniej obecny w rodzinach z chorobami autoimmunologicznymi (106).

Dodatkowo, autyzm częściej występuje u chłopców, niż u dziewcząt w stosunku 4:1 (2). Badania nad rtęcią u myszy i ludzi bardzo często dowodzą większej podatności u mężczyzn niż u kobiet, za wyjątkiem uszkodzenia nerek (57). Wysokie dawki mają wpływ na osoby obojga płci, przy niskich dawkach zatruci są tylko mężczyźni (38, 40, 127).

Dyskusja

Wykazaliśmy, że każda podstawowa cecha charakterystyczna dla autyzmu występuje w przynajmniej kilkunastu przypadkach zatrucia rtęcią. Ostatnio FDA i AAP wykryły, że ilość rtęci podawana dzieciom w szczepionkach przekroczyła poziom bezpieczny. Zbieżność czasowa podawania dzieciom rtęci współgra z pojawieniem się objawów autyzmu. Doniesienia rodziców o rtęci we włosie i moczu dzieci autystycznych wskazują na ekspozycję na rtęć. Dlatego należy stwierdzić, że standardowe kryteria diagnostyczne zatrucia rtęcią – widoczne objawy związane z ekspozycją i poziom rtęci w próbkach biologicznych (11, 31) – zostają wypełnione w przypadku autyzmu. W związku z tym rtęć może stanowić ważny czynnik etiologiczny przynajmniej w niektórych przypadkach autyzmu regresowego. Co więcej, każdy znany przypadek zatrucia rtęcią w przeszłości określano jako swoistą jednostkę chorobową – chorobę Minamata, akrodynię, chorobę Szalonego Kapelusznika – nie zaś jako autyzm, co sugeruje że zatrucie rtęcią które może mieć związek z autyzmem, nie zostało jeszcze właściwie scharakteryzowane; a jako iż większość niemowląt otrzymuje rtęć w szczepionkach i efekty tej rtęci na dzieci nigdy nie zostało poddane badaniom (129), tiomersal w szczepionkach powinien być rozważany jako możliwa przyczyna autyzmu. Możliwe jest też, że rtęć ze szczepionek stanowi dodatkowe obciążenie dla dziecka, oprócz rtęci pochodzącej z plomb amalgamatowych matki, konsumpcji ryb czy źródeł środowiskowych.

Wnioski

Historia akrodynii ilustruje fakt, że ciężkie zaburzenie dotykające małej ale znaczącej ilości dzieci, może powstać z powodu ekspozycji na niskie dawki rtęci. Niniejsza praca dowodzi prawdopodobieństwa, że rtęć może być etiologicznie znacząca w kontekście ASD, przy czym chodzi o rtęć pochodzącą ze szczepionek a nie ze środków do czyszczenia zębów. Z uwagi na wyjątkowe podobieństwa pomiędzy autyzmem a zatruciem rtęcią, istnieje bardzo duże prawdopodobieństwo występowania związku przyczynowego. W związku z zaistnieniem tej możliwości, tiomersal powinien zostać wycofany ze wszystkich szczepionek a mechanizmy działania rtęci na dzieci powinny zostać szczegółowo przeanalizowane. Przy dużej ilości dzieci aktualnie diagnozowanych z ASD, analiza terapii dla osób zatrutych rtęcią takich jak chelatacja, może być korzystna dla tej dużej i ciągle rosnącej populacji dzieci.

Bibliografia

  1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edn. Washington DC.: American Psychiatric Association, 1994.
  2. Gillberg C., Coleman M. The Biology of the Autistic Syndromes, 2nd edn. London: Mac Keith Press, 1992.
  3. Filipek P., Accardo P., Baranek G. et al. The screening and diagnosis of autistic spectrum disorders. J Autism Dev Disord 1999; 29(6): 439-484.
  4. Bailey A., Phillips W., Rutter M. Autism: towards an integration of clinical, genetic, neuro-psychological, and neurobiological perspectives. J Child Psychol Psychiatry 1996; 37(1): 89-126.
  5. Suzuki T., Takemoto T. I., Kashiwazaki H., Miyama T. Metabolic fate of ethylmercury salts in man and animal. In: Miller M. W., Clarkson T. W., (eds) Mercury, Mercurials, and Mercaptans. Springfield: Charles C. Thomas, 1973: 209-233.
  6. Halsey N. A. Perspective on the use of thimerosal-containing vaccines. Presentation at the National Vaccine Advisory Committee Workshop on Thimerosal and Vaccines, August 11-12, 1999. Institute of Vaccine Safety website; www.vaccinesafety.edu.
  7. Egan, W. M. Thimerosal in Vaccines. Presentation to the FDA, September 14, 1999.
  8. 8. Gosselin R. E., Smith R. P., Hodge H. C. Mercury. Clinical Toxicology of Commercial Products, Section III, Therapeutic Index, 5th edn. Baltimore: Williams & Wilkins, 1984: 262-271.
  9. 9. Dales L. D. The neurotoxicity of alkyl mercury compounds. AmJ Med 1972; 53: 219-232.
  10. 10. Koos B. J., Longo L. D., Mercury toxicity in the pregnant woman, fetus, and newborn infant. Am J Obstet Gynecol 1976; 126(3): 390-406.
  11. Warkany J., Hubbard D. H. Acrodynia and mercury. JPediatrics 1953; 42: 365-386.
  12. McDougle C. J., Brodkin E. S., Yeung P. P., Naylor S. T., Cohen D. J., Price L. H. Risperidone in adults with autism or pervasive developmental disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 1995; 5(4): 273-282.
  13. Jaselskis C., Cook E., Fletcher K., Bennett L. Clonidine treatment of hyperactive and impulsive children with autistic disorder. J Clin Pharmacol 1992.
  14. Piven J., Palmer P. Psychiatric disorder and the broad autism phenotype: evidence from a family study of multiple-incidence autism families. Am J Psychiatry1999; 156(4): 557-563.
  15. Clarke D., Baxter M., Perry D., Prasher V. The diagnosis of affective and psychotic disorders in adults with autism: seven case reports. Autism 1999; 3(2): 149-164.
  16. Muris P., Steerneman P., Merckelbach H., Holdrinet I., Meesters C. Comorbid anxiety symptoms in children with pervasive developmental disorders. J Anxiety Disord 1998; 12(4): 387-393.
  17. Wing L., Attwood A. Syndromes of autism and atypical development. In: Handbook of Autism and Pervasive Developmental Disorders, New York: John Wiley & Sons, 1987: 3-19.
  18. 18. Fagala G. E., Wigg C. L. Psychiatric manifestions of mercury poisoning. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry1992; 31(2): 306-311.
  19. Kark R. A., Poskanzer D. C., Bullock J. D., Boylen G. Mercury poisoning and its treatment with N-acetyl-D., L-penicillamine. N Engl J Med 1971; 285: 10-16.
  20. White R. F., Feldman R. G., Moss M. B., Proctor S. P. Magnetic resonance imaging (MRI), neurobehavioral testing, and toxic encephalopathy: two cases. Environ Res 1993; 61: 117-123.
  21. O’Carroll R. E., Masterton G., Dougnall N., Ebmeier K. P. The neuropsychiatric sequelae of mercury poisoning: the Mad Hatters disease revisited. Br J Psychiatry 1995; 167(1): 95-98.
  22. Florentine M. J., Sanfilippo II D. J. Grand rounds: elemental mercury poisoning. Clin Pharm 1991; 10: 213-221.
  23. Amin-Zaki, L., Elhassani S., Majeed M. A., Clarkson T. W., Doherty R. A., Greenwood M., Intra-uterine methylmercury poisoning in Iraq. Pediatrics 1974; 54(5): 587-595.
  24. Amin-Zaki L., Majeed M. A., Elhassani S. B., Clarkson T. W., Greenwood M. R., Doherty R. A., Prenatal methylmercury poisoning. Am J Disabled Child 1979; 133: 172-177.
  25. Joselow M. M., Louria D. B., Browder A. A., Mercurialism: environmental and occupational aspects. Ann Intern Med 1972; 76: 119-130.
  26. 26. Smith D. Mental Effects of Mercury Poisoning. Presentation before the Section on Family Practice, Southern Medical Association, 71st Annual Scientific Assembly, November 6-9, 1977.
  27. Lowell J. A., Burgess S., Shenoy S., Curci J. A., Peters M., Howard T. K. Mercury poisoning associated with high-dose hepatitis-B immune globulin administration after liver transplantation for chronic hepatitis B. Liver Transpl Surg 1996; 2(6): 475-478.
  28. Clarkson, T. The toxicology of mercury. Crit Rev Clin Lab Sci 1997; 34(3): 369-403.
  29. Camerino D., Cassito M. G., Desideri E., Angotzi G. Behavior of some psychological parameters of a population of a Hg extraction plant. Clin Toxicol 1981; 18(11): 1299-1309.
  30. Snyder R. D. The involuntary movements of chronic mercury poisoning. Arch Neurol 1972; 26: 379-381.
  31. Vroom F. Q., Greer M. Mercury vapour intoxication. Brain 1972; 95: 305-318.
  32. Adams C. R., Ziegler D. K., Lin J. T. Mercury intoxication simulating amyotrophic lateral sclerosis. JAMA 1983; 250: 642-643.
  33. 33. Cuomo V., Ambrosi L., Annau Z., Cagiano R., Brunello N., Racagni G. Behavioural and neurochemical changes in offspring of rats exposed to methylmercury during gestation. Neuobehav Toxicol Teratol 1984; 6(3): 249-254.
  34. Tsubaki T., Irukayama K., eds. Minamata Disease. Amsterdam: Elsevier Scientific Publishing 1977
  35. Elsner J. Testing strategies in behavioral teratology. III. Microanalysis of behavior. Neurobehav Toxicol Teratol 1986; 8: 573-584.
  36. 36. Dawson G. Brief report: neuropsychology of autism: a report on the state of the science. J Autism Dev Disord 1996; 26(2): 179-184.
  37. Pierce P. E., Thompson J. F., MPH, Likosky W. H. MD, Nickey L. N. MD, Barhtel W. F., Hinman A. R. MD, MPH. Alkyl mercury poisoning in humans. JAMA 1972; 220(11): 1439-1442.
  38. Grandjean P., Weihe P., White R. F., Debes F. Cognitive performance of children prenatally exposed to “safe” levels of methylmercury. Environ Res 1998; 77(2): 165-172.
  39. Amin-Zaki L., Majeed M. A., Clarkson T. W., Greenwood M. R. Methylmercury poisoning in Iraqi children: clinical observations over two years. BMJ1978; March 1: 613-616.
  40. Clarkson T. W. Mercury: major issues in environmental health. Environ Health Perspect 1992; 100: 31-38.
  41. 41. Kugler B. The differentiation between autism and Asperger
    syndrome. Autism 1998; 2(1): 11-32.
  42. 42. Teitelbaum P., Teitelbaum O., Nye J., Fryman J., Maurer R. G. Movement analysis in infancy may be useful for early diagnosis of autism. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 13982-13987.
  43. Tsai L. Y. Brief report: comorbid psychiatric disorders of autistic disorder. J Autism Dev Disord 1996; 26(2): 159-164.
  44. Cesaroni L., Garber M. Exploring the experience of autism through firsthand accounts. J Autism Dev Disord 1991; 21 (3): 303-313.
  45. Farnsworth D. Pink Disease Survey Results. Pink Disease Support Group Site, 1997; www.users.bigpond.com/difarnsworth.
  46. Brasic J. R. Movements in autistic disorder. Med Hypotheses 1999; 53: 48-49.
  47. 47. Rosenhall U., Nordin V., Sandstrom M., Ahlsen G., Gillberg C. Autism and hearing loss. J Autism Dev Disord 1999; 29(5): 349-358.
  48. Roux S., Adrien J-L., Bruneau N., Malvy J., Barthelemy C. Behavior profiles within a population of 145 children with autism using the Behaviour Summarized Evaluation scale: influence of developmental age. Autism 1998; 2(4): 345-366.
  49. Baranek G. Autism during infancy: a retrospective video analysis of sensory-motor and social behaviors and 9-12 months of age. J Autism Dev Disord 1999; 29(3): 213-224.
  50. ONeill M., Jones R. S. P. Sensory-perceptual abnormalities in autism: a case for more research? J Autism Dev Disord 1997; 27(3): 283-293.
  51. 51. Sperry V. W. Family and personal section: from the inside out – a view of the world as seen by one with Asperger syndrome. Autism 1998; 2(1): 81-86.
  52. 52. Cass H. Visual impairment and autism: current questions and future research. Autism 1998; 2(2): 117-138.
  53. Manser N. Neville’s (a Pinkie) Recollection of Pink Disease. Pink Disease Support Group; www.users.bigpond.com/difarnsworth.
  54. Minshew N. J. Brief report: brain mechanisms in autism: functional and structural abnormalities. J Autism Dev Disord 1996; 26(2): 205-209.
  55. Plioplys A. V., Hemmens S. E., Regan C. M. Expression of a neural cell adhesion molecule serum fragment is depressed in autism. JNeuropsychiatry Clin Neurosci 1990; 2(4): 413-417
  56. Sarafian T. A., Bredesen D. E., Verity M. A. Cellular resistance to methylmercury. Neurotoxicology 1996 Spring Abstract; 17(1): 27-36.
  57. 57. Hassett-Sipple B., Swartout J., Schoeny R. Vol. V. Health effects of mercury and mercury compounds. Mercury Study Report to Congress. Environmental Protection Agency (EPA), December 1997.
  58. 58. Pendergrass J. C., Haley B. E., Vimy M. J., Winfield S. A., Lorscheider F. L. Mercury vapor inhalation inhibits binding of GTP to tubulin in rat brain: similarity to a molecular lesion in Alzheimer diseased brain. Neurotoxicology 1997; 18(2): 315-324.
  59. Dey P. M., Gochfeld M., Reuhl K. R. Developmental methymercury administration alters cerebellar PSA-NCAM expression and Golgi sialyltransferase activity. Brain Res 1999; 845(2): 139-151.
  60. Courchesne E. et al. More evidence links autism, cerebellar defects. reviewed in Autism Research Review International 1994; 8(2): 1, 7.
  61. Ritvo E. R., Freeman B. J., Scheibel A. B. et al. Lower Purkinje cell counts in the cerebella of four autistic subjects: intitial findings of the UCLA-NSAC Autopsy Research Report. Am J Psychiatry 1986; 143: 862-866.
  62. Hoon A. H., Riess A. L. The mesial-temporal lobe and autism: case report and review. Dev Med Child Neurol 1992; 34: 252-265.
  63. Piven J., Berthier M., Starkstein S., Nehme E., Pearlson G., Folstein S. Magnetic resonance imaging evidence for a defect of cerebral cortical development in autism. Am J Psychiatry 1990; 147(6): 734-739.
  64. Abell F., Krams M., Ashburner J. et al. The neuroanatomy of autism: a voxel-based whole brain analysis of structural scans. Neuroreport 1999; 10(8): 1647-1651.
  65. Aylward E. H., Minshew N. J., Goldstein G. et al. MRI volumes of amygdala and hippocampus in non-mentally retarded autistic adolescents and adults. Neurology 1999; 53(9): 2145-2150.
  66. Otsuka H. Brain metabolites in the hippocampus-amygdala region and cerebellum in autism: an 1H-MR spectroscopy study. Neuroradiology 1999; July.
  67. Sears L. L. An MRI study of the basal ganglia in autism. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1999; May.
  68. Hashimoto T., Tayama M., Murakawa K. et al. Development of the brainstem and cerebellum in autistic patients. J Autism Dev Disord 1995; 25(1): 1-18.
  69. McClelland R. J., Eyre D., Watson D., Calvert J. A neuro-physiological study of autistic children. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1985; 61: 16.
  70. Davis L. E., Kornfeld M., Mooney H. S. et al. Methylmercury poisoning: long term clinical, radiological, toxicological, and pathological studies of an affected family. Ann Neurol 1994;
  71. 35(6): 680-688.
  72. 71. Larkfors L., Oskarsson A., Sundberg J., Ebendal T. Methyl-mercury induced alterations in the nerve growth factor level in the developing brain. Brain Res Dev Brain Res 1991; 62(2): 287-291.
  73. Lorscheider F. L., Vimy M. J., Summers A. O. Mercury exposure from “silver” tooth fillings: emerging evidence questions a traditional dental paradigm. FASEB J1995; 9: 504-508.
  74. Magos L., Brown A. W., Sparrow S., Bailey E., Snowden R. T., Skipp W. R. The comparative toxicology of ethyl-and methylmercury. Arch Toxicol 1985; 57(4): 260-267.
  75. Rolls E. T. Memory systems in the brain. Ann Rev Psychol 2000; 51 : 599-630.
  76. 75. Bachevalier J. Medial temporal lobe structures: a review of clinical and experimental findings. Neuropsychologia 1994; 32: 627-648.
  77. Chugani D. C., Muzik O., Behen M. et al. Developmental changes in brain serotonin synthesis capacity in autistic and nonautistic children. Ann Neurol 1999; 45.
  78. Cook E. H. Autism: review of neurochemical investigation. Synapse 1990; 6: 292-308.
  79. OKusky J. R., Boyes B. E., McGeer E. G. Methylmercury-induced movement and postural disorders in developing rat: regional analysis of brain catecholamines and indoleamines. Brain Res 1988; 439(1-2): 138-146.
  80. Nishio H., Nezasa K., Hirano J., Nakata Y. Effects of thimerosal, an organic sulfhydryl modifying agent, on serotonin transport activity into rabbit blood platelets. Neurochem Int 1996; 29(4): 391-396.
  81. McKay S. J., Reynolds J. N., Racz W. J. Effects of mercury compounds on the spontaneous and potassium-evoked release of [3H]dopamine from mouse striatal slices. Can J Physiol Pharmacol 1986; 64(12): 1507-1514.
  82. Hrdina P. D., Peters D. A., Singhal R. L. Effects of chronic exposure to cadmium, lead and mercury of brain biogenic amines in the rat. Research Communications in Chemistry, Pathology and Pharmacology1976; 15(3): 483-493.
  83. Moreno H., Borjas L., Arrieta A. et al. Clinical heterogeneity of the autistic syndrome: a study of 60 families (Spanish). Invest Clin 1992; 33(1): 13-31.
  84. Perry E., Lee M., Court J., Perry R. Cholinergic Activities in Autism: Nicotinic and Muscarinic Receptor Abnormalities in the Cerebral Cortex. Presentation to Cure Autism Now, 2000.
  85. Lewine magnetoenchalography in children with an autistic epileptiform regression. J Pediatrics 1999; 405-418.
  86. Nass R., Gross A., Devinsky O. Autism and autistic epileptiform regression with occipital spikes. Dev Med Child Neurol 1998;
  87. 40(7): 453-8.
  88. 86. Brenner R. P., Snyder R. D. Late EEG finding and clinical status after organic mercury poisoning. Arch Neurol 1980; 37(5): 282-284.
  89. 87. Piikivi L., Tolonen U. EEG findings in chlor-alkali workers subject to low long term exposure to mercury vapor. Br J Ind Med 1989; 46(6): 370-375.
  90. 88. Rohyans J., Walson P. D., Wood G. A., MacDonald W. A. Mercury toxicity following merthiolate ear irrigations. J Pediatr 1984: 311-313.
  91. 89. Szasz A., Barna B., Szupera Z. et al. Chronic low-dose maternal exposure to methylmercury enhances
    epileptogenicity in developing rats. Int J Devl Neurosci 1999; 17(7): 733-742.
  92. Scheyer R. D. Involvement of glutamate in human epileptic activities. Prog Brain Res 1998; 116: 359-369.
  93. OReilly B. A., Waring R. Enzyme and sulfur oxidation deficiencies in autistic children with known food/chemical intolerances. Journal of Orthomolecular Medicine 1993; 4: 198-200.
  94. 92. Alberti A., Pirrone P., Elia M., Waring R. H., Romano C. Sulphation deficit in “low-functioning” autistic children: a pilot study. Biol Psychiatry1999; 46(3): 420-424.
  95. 93. Markovich D., Knight D., Renal Na-Si cotransporter NaSi-1 is inhibited by heavy metals. American Journal of Renal Physiology1998; 274(2): 283-289.
  96. 94. Golse B., Debray-Ritzen P., Durosay P., Puget K., Michelson A. M. Alterations in two enzymes: superoxide dismutase and glutathion peroxidase in developmental infantile psychosis. Rev Neurol (Paris) 1978; 134(11): 699-705.
  97. 95. Edelson S. B., Cantor D. S. Autism: xenobiotic influences. Toxicol Ind Health 1998; 14(4): 553-563.
  98. Fuchs J., Packer L., Zimmer G. Lipoic Acid in Health and Disease. Marcel Dekker, 1997.
  99. Williams M. V., Winters T., Waddell K. S. In vivo effects of Mercury (II) on deoxyuridine triphosphate nucleotidohydrolase, DNA polymerase (a,3), uracil-DNA glycosylase activities in cultured human cells: relationship to DNA damage, DNA repair, and cytotoxicity. Mol Pharmacol 1987; 31 (2): 200-207.
  100. Aukrust P. et al. Decreased levels of total and reduced glutathione in CD4+ lymphocytes in common variable immunodeficiency are associated with activation of the tumor necrosis factor system: possible immunopathogenic role of oxidative stress. Blood 1995; 86(4): 1383-1391.
  101. Jaffe J. S. et al. Functional abnormalities of CD8+ t cells define a unique subset of patients with common variable
  102. immunodeficiency. Blood 1993; 82(1): 192-201.
  103. 100. Shenker B. J., Guo T. L., Shapiro I. M. Low-level methylmercury exposure causes human T-cells to undergo apoptosis: evidence of mitochondrial dysfunction. Environ Res 1998; Section A 77(2): 149-159.
  104. 101. Page T., Yu A., Fontanesi J., Nyhan W. L. Developmental disorder associated with increased cellular nucleotidase activity. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 11601-11606.
  105. 102. Page T., Coleman M. Purine metabolism abnormalities in a hyperuricosuric subclass of autism. Biochim Biophys Acta 2000; 1500(3): 291-296.
  106. Plioplys A. Autism: Biomedical Perspectives. Presentation for the Autism Society of America meeting, July 1989.
  107. Connolly A. M. et al. Serum autoantibodies to brain in Landau-Kleffner variant, autism, and other neurologie disorders. J Pediatr 1999; 134(5): 607-613.
  108. Singh V., Warren R., Odell J., Warren W., Cole P. Antibodies to myelin basie protein in children with autistic behavior. Brain Behav Immun 1993; 7(1): 97-103.
  109. Comi A. M., Zimmerman A. et al. Familial clustering of autoimmune disorders and evaluation of medical risk factors in autism. J Child Neurol 1999; 14: 388-394.
  110. Whiteley P., Rogers J., Shattock P. Clinical features associated with autism: observations of symptoms outside the diagnostic boundaries of autistic spectrum disorders. Autism 1998; 2(4): 415-422.
  111. Warren R. P., Margaretten N. C., Pace N. C., Foster A. Immune abnormalities in patients with autism. J Autism Dev Disord 1986; 16(2): 189-197.
  112. Zimmerman A., Frye V. H., Potter N. T. Immunological aspects of autism. International Journal ofPediatrics 1993; 8: 199-204.
  113. Weitzman A., Weisman R., Szekely G. A., Wijsenbeek H., Livni E. Abnormal immune response to brain tissue antigen in the syndrome of autism. Am J Psychiatry 1982; 139(11):
  114. 1462-1465.
  115. Nielsen J. B., Hultman P. Experimental studies on genetically determined susceptibility to mercury-induced autoimmune response. Ren Fail 1999; 21(3&4): 343-348.
  116. Hu H., Abedi-Valugerdi M., Moller G. Pretreatment of lymphocytes with mercury in vitro induces a response in T cells from genetically determined low-responders and a shift of the interleukin profile. Immunology 1997; 90: 198-204.
  117. Al-Balaghi S., Moller E., Moller G., Abedi-Valugerdi M. Mercury induces polyclonal B cell activation, autoantibody production and renal immune complex deposits in young (NZB x NZW) F1 hybrids. Eur JImmunol 1996; 26(7): 1519-1526.
  118. 114. Warren R. P., Margaretten N. C., Foster A., Reduced natural killer cell activity in autism. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1987; 26(3): 333-335.
  119. 115. Gupta S., Aggarwal S., Heads C., Brief report: dysregulated immune system in children with autism: beneficial effects of intravenous immune globulin on autistic characteristics, J Autism Dev Disord 1996; 26(4): 439-452.
  120. Messahel S., Pheasant A. E., Pall H., Ahmed-Choudhury J., Sungum-Paliwal R. S., Vostanis P. Urinary levels of neopterin and biopterin in autism. Neurosci Lett 1998; 241 (1): 17-20.
  121. Johansson U., Hansson-Georgiadis H., Hultman P. The genotype determines the B cell response in mercury-treated mice. Int Arch Allergy Immunol 1998; 116(4): 295-305.
  122. Bagenstose L. M., Salgame P., Monestier M. Murine mercury-induced autoimmunity: a model of chemically related autoimmunity in humans. Immunol Res 1999; 20(1): 67-78.
  123. Hu H., Moller G., Abedi-Valugerdi M. Mechanism of mercury-induced autoimmunity: both T helper 1- and T helper 2-type responses are involved. Immunology 1999; 96(3): 348-357
  124. Ilback N. G. Effects of methyl mercury exposure on spleen and blood natural-killer (NK) cell-activity in the mouse. Toxicology 1991; 67(1): 117-124.
  125. 121. Mattsson J. R., Miller E., Alligood J. P., Koering J. E., Levin S. G. Early effects of methylmercury on the visual evoked response of the dog. Neurotoxicology 1981; 2(3): 499-514.
  126. Redwood, L. Chelation case histories. Http://tlredwood.home.mindspring.com/case_studies.htm.
  127. Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. The Nervous Child 1942-1943; 2(3): 217-250.
  128. 124. Gilberg C., Wing L. Autism: not an extremely rare disorder. Acta Psychiatr Scand 1999; 99(6): 399-406.
  129. 125. Bristol M., Cohen D., Costello E. et al. State of the science in autism: report to the National Institutes of Health. J Autism Dev Disord 1996; 26(2): 121-157.
  130. Prevalence of Autism in Brick Township, New Jersey, 1998: Community Report. Centers for Disease Control and Prevention, April 2000; www.cdc.gov/nceh/cddh/dd/rpttoc.
  131. Sager, P. R., Aschner, M., Rodier, P. M. Persistent differential alteration in developing cerebellar cortex of male and female mice after methylmercury exposure. Dev Brain Res 1984; 12: 1-11.
  132. 128. Rossi A. D., Ahlbom E., Ogren S. O., Nicotera P., Ceccatelli S. Prenatal exposure to methylmercury alters locomotor activity of male but not female rats. Exp Brain Res 1997; 117(3): 428-436.
  133. Uproar over a little-known preservative, thimerosal, jostles U. S. hepatitis B vaccination policy. Hepatitis Control Report 1999 Summer; 4(2).
  134. Capps L., Kehres J., Sigman M. Conversational abilities among children with autism and children with developmental delays. Autism 1998; 2(4): 325-44.
  135. Tonge B. J., Brereton A. V., Gray K. M., Einfeld S. L. Behavioural and emotional disturbance in high-functioning autism and Aspergers syndrome. Autism 1999; 3(2): 117-130.
  136. Ross W. Donald, Gechman A., Sholiton M., Paul H. Alertness to neuropsychiatric manifestations. Compr Psychiatry 1977; 18(6) : 595-598.
  137. 133. Howlin P. Outcome in adult life for more able individuals with autism or Asperger syndrome. Autism 2000; 4(1): 63-84.
  138. Klin A., Sparrow S. S., de Bilt A. et al. A normed study of face recognition in autism and related disorders. J Aut Dev Disorders 1999; 29(6): 499-508.
  139. DeLong G. R. Autism: new data suggest a new hypothesis. Neurolog? 1999; 52(5): 911-916.
  140. Bernabei P., Camaioni L., Levi G. An evaluation of early development in children with autism and pervasive developmental disorders from home movies: preliminary
  141. findings. Autism 1998; 2(3): 243-258.
  142. Baron-Cohen S., Allen J., Gillberg C. Can autism be detected at 18 months: the needle, the haystack, and the CHAT. Br J Psychiatry 1992; 161: 839-843.
  143. Eisenmayer R. et al. Delayed language onset as a predictor of clinical symptoms in pervasive developmental disorders. J Autism Dev Disord 1998; 28(6): 527-533.
  144. 139. Prizant B. M. Brief report: communication, language, social, and emotional development. J Autism Dev Disord 1996; 26(2): 173-178.
  145. Grandin T. The learning style of people with autism: an autobiography. Teaching Children with Autism. Kathleen Ann Quill, ed., 1995: 33-52.
  146. Hua M. S., Huang C. C., Yang Y. J. Chronic elemental mercury intoxication: neuropsychological follow up case study. Brain Inj 1996; 10(5): 377-384.
  147. 142. Yeates K. O., Mortensen M. E. Acute and chronic neuropsychological consequences of mercury vapor poisoning in two early adolescents. J Clin Exp Neuropsychol 1994; 16(2): 209-222.
  148. 143. Aronow R., Fleischmann L. Mercury poisoning in children. Clin Pediatr 1976; 15(10): 936-945.
  149. 144. Watzl B., Abrahamse S. L., Treptow-van Lishaut S. et al. Enhancement of ovalbumin-induced antibody production and mucosal mast cell response by mercury. Food Chem Toxicol 1999; 37(6): 627-637.
  150. Church C., Coplan J. The high functioning autistic experience: birth to preteen years. J Pediatr Health Care 1995; 9: 22-29.
  151. O’Neill J. L. Through the Eyes of Aliens. Jessica Kingsley Publishers, 1999.
  152. Deufemia P., Celli M., Finocchiaro R. et al. Abnormal intestinal permeability in children with autism. Acta Paediatr 1996; 85: 1076-1079.
  153. Horvath K., Papadimitriou J. C., Rabsztyn A., Drachenberg C., Tildon J. T. Gastrointestinal abnormalities in children with autistic disorder. J Pediatr 1999; 135(5): 559-563.
  154. Wakefield A. J., Murch S. H., Anthony A., et al. Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children. Lancet 1998; 351: 637-641.
  155. 150. Shattock P., Savery D. Autism as a Metabolic Disorder. Sunderland, UK: Autism Research Unit, University of Sunderland, 1997.
  156. 151. Edelson M. G., Schubert D. T., Edelson S. M. Factors predicting intelligence cores on the TONI in individuals with autism. Focus on Autism and Other Developmental Disabilities 1998; 13(1): 17-26.
  157. Long term follow-up: early intervention effects lasting. ARI Newsletter, review 1993; 7(1): 1&6.
  158. Rumsey J. Conceptual problem-solving in highly verbal, nonretarded autistic men. J Autism Dev Disord 1985; 15(1): 23-36.
  159. Gedye A. Anatomy of self-injurious, stereotypic, and aggressive movements: evidence for involuntary explanation. J Clin Psychol 1992; 48(6): 766-778.
  160. Kim J. A., Szatmari P., Bryson S. E., Streiner D. L., Wilson F. J. The prevalence of anxiety and mood problems among children with autism and Asperger syndrome. Autism 2000; 4(2): 117-133.
  161. Richdale A. L. Sleep problems in autism: prevalence, cause, and intervention. Dev Med Child Neurol 1999; 41 (1): 60-66.
  162. Stores G., Wiggs L. Abnormal sleeping patterns associated with autism: a brief review of research findings, assessment methods and treatment strategies. Autism 1998; 2(2): 157-170.
  163. Sarafian T., Verity M. A. Altered patterns of protein phosphorylation and synthesis caused by methyl mercury in cerebellar granule cell culture. J Neurochem 1990; 55(3):
  164. 922-929.
  165. Rosenspire A. J., Bodepudi S., Mathews M., McCabe M. J. Jr. Low levels of ionic mercury modulate protein tyrosine phosphorylation in lymphocytes. Int J Immunopharmacol 1998; 20(12): 697-707.
  166. Rajanna B., Hobson M. Influence of mercury on uptake of [3H]dopamine and [3H]norepinephrine by rat brain synaptosomes. Toxicol Lett 1985; 27(1-3): 7-14.
  167. Aschner M., Mullaney K. J., Wagoner D., Lash L. H., Kimelberg H. K. Intracellular glutathione (GSH) levels modulate mercuric chloride (MC)- and methylmercuric chloride (MeHgCl)-induced amino acid release from neonatal rat primary astrocytes cultures. Brain Res 1994; (664); 133-140.
  168. Ashour H., Abdel-Rahman M., Khodair A. The mechanism of methyl mercury toxicity in isolated rat hepatocytes. Toxicol Lett 1993; 69(1): 87-96.
  169. Atchison W. D., Hare M. F. Mechanisms of methylmercury-induced neurotoxicity, FASEB J1994; 8(9): 622-629.
  170. Faro L. R. F., Nascimento J. L. M., Alfonso M., Duran R. Acute administration of methylmercury changes in vivo dopamine release from rat striatum. Bull Environ Contam Toxicol 1998; 60: 632-638.
  171. El-Fawal H. A., Waterman S. J., De Feo A., Shamy M. Y. Neuroimmunotoxicology: humoral assessment of neurotoxicity and autoimmune mechanisms. Environ Health Perspect 1999; 107(Suppl 5): 767-775.
  172. Tan X. X., Tang C., Castoldi A. F., Manzo L., Costa L. G. Effects of inorganic and organic mercury on intracellular calcium levels in rat T lymphocytes. J Toxicol Environ Health 1993; 38(2):
  173. 159-170.
  174. 167. Elferink J. G. Thimerosal: a versatile sulfhydryl reagent, calcium mobilizer, and cell function-modulating agent. Gen Pharmacol 1999; 33(1): 1-6.
  175. 168. Atchison W. D., Joshi U., Thornburg J. E. Irreversible suppression of calcium entry into nerve terminals
  176. by methylmercury. JPharmacol Exp Ther 1986; 238(2): 618-624.
  177. 169. Chu C. C., Huang C. C., Ryu S. J., Wu T. N. Chronic inorganic mercury induced peripheral neuropathy. Acta Neurol Scand 1998; 98(6): 461-465.
  178. 170. Coccini T., Randine G., Candura S. M., Nappi R. E., Prockop L. D., Manzo L. Low-level exposure to methylmercury modifies muscarinic cholinergic receptor binding characteristics in rat brain and lymphocytes: physiologic implications and new opportunities in biologic monitoring. Environ Health Perspect 2000; 108(1): 29-33.
  179. 171. Volterra A., Trotti D., Cassutti P., et al. High sensitivity of glutamate uptake to extracellular free arachidonic acid levels in rat cortical synaptosomes and astrocytes. J Neurochem 1992; 59(2): 600-606.
  180. Lombard J. Autism: a mitochondrial disorder? Med Hypotheses 1998; 50(6): 497-500.
  181. Gupta S., Aggarwal S., Rashanravan B., Lee T. Th1- and Th2-like cytokines in CD4+ and CD8+ T cells in autism. J Neuro-immunol 1998; 85(1): 106-109.
  182. Singh V. K. Plasma increase of Interleuken-12 and Interferon-gamma. Pathological significance in autism. J Neuro-immunology 1996; 66: 143-145.
  183. Fombonne E., Roge B., Claverie J., Courty S., Fremolle J. Microcephaly and macrocephaly in autism. J Autism Dev Disord 1999; 29(2): 113-119.
  184. 176. Carlsson M. L. Hypothesis: is infantile autism a hypoglutamatergic disorder? Relevance of glutamate – serotonin interactions for pharmacotherapy. J Neural Transm 1998; 105(4-5): 525-535.
  185. Gillberg C., Svennerholm L. CSF monoamines in autistic syndromes and other pervasive dev. disorders of early childhood. Br J Psychiatry 1987; (151): 89-94.
  186. Ernst M., Zametkin A. J., Matochik J. A., Pascualvaca D., Cohen R. M. Low medial prefrontal dopaminergic activity in autistic children. Lancet 1997; 350(9078): 638.
  187. 179. Leboyer M., Philippe A., Bouvard M. et al. Whole blood serotonin and plasma beta-endorphin in autistic probands and their first-degree relatives. Biol Psychiatry1999; 45(2): 158-163.
  188. Ornitz E. M. Neurophysiologic studies of infantile autism. Handbook of Autism and Pervasive Developmental Disorders. John Wiley & Sons, Inc., 1987: 148-165.
  189. Schuler A. L. Thinking in autism: differences in learning and development. In: Quill K. A., ed. Teaching Children with Autism. Florence, KY: Delmer Publishers, 1995: 11-32.

Autism, Brain and Environment

Autism, Brain and Environment”

Richard Lathe

London, 2006

Rozdział 7. Czynniki środowiskowe, metale ciężkie a funkcje mózgu.

Wszystkie zaburzenia mają swoją przyczynę. Może być ona czysto genetyczna, dobrym przykładem czego jest zapadanie się czerwonych krwinek z powodu zaburzeń hemoglobinowych w niedokrwistości sierpowatej. Problemem jest mutacja genetyczna, która powoduje produkcję protein powodujących zmianę kształtu krwinek czerwonych i w ten sposób upośledzają ich funkcję. Zaburzenia mogą być też czysto środowiskowe – na przykład lek talidomid wykorzystywany przez kobiety w ciąży do zapobiegania porannym mdłościom, który w rezultacie powodował u dzieci fizyczne deformacje. Ale, chociaż obydwa przykłady wydają się jasne, to tylko jeden aspekt całej historii.

Można by się spodziewać, że występowanie genu powodującego powstanie uszkodzonych krwinek czerwonych jest dość rzadkie, gdyż krwinki czerwone o sierpowatym kształcie nie przenoszą tlenu i mogą blokować małe naczynia krwionośne. Osoby z tą mutacją genetyczną będą mniej zdrowe i to w konsekwencji powinno spowodować eliminację genu z populacji. Jednakże, ta mutacja jest korzystna dla obszarów, gdzie występuje malaria – pasożyt, który powoduje malarię, nie może rozmnażać się w sytuacji, gdy krwinki czerwone mają zmieniony kształt. Osoby z tym schorzeniem są chronione przed malarią i mogę przetrwać, a zatem przenieść zmutowany gen do następnego pokolenia – to dobry przykład interakcji pomiędzy zaburzeniem genetycznym a czynnikami środowiskowymi.

Z drugiej strony, w historii z talidomidem wiele z dzieci, których matki zażywały ten lek w krytycznym okresie, nie uległo deformacji. Chociaż temat nie został szczegółowo zbadany, trzeba założyć, że organizmy niektórych matek z korzystnymi genami, były w stanie doprowadzić do degradacji i detoksykacji cząsteczki talidomidu i zapobiegły w ten sposób uszkodzeniu ciała dzieci. Niektóre dzieci mogły nie być podatne. Nawet zaburzenie takie jak to, które wydaje się ściśle środowiskowe, może w dużej mierze zależeć od czynników genetycznych.

Przy rozpatrywaniu kwestii autyzmu byłoby zatem nierozsądnym rozważać wyłącznie przyczyny środowiskowe albo genetyczne. Trzeba raczej rozważyć najbardziej prawdopodobny scenariusz, w którym czynnik środowiskowy zostaje uruchomiony w sytuacji genetycznej podatności. Uwzględniając fakt, że zaburzenia ze spektrum autyzmu są coraz bardziej powszechne, a zmiana kryteriów diagnostycznych i wzrost świadomości społecznej nie mogą tego wzrostu w pełni wytłumaczyć, można stwierdzić, że czynnik środowiskowy jest przynajmniej częściowo odpowiedzialny za taki stan rzeczy.

Czynniki środowiskowe a ASD

Badania prowadzone w latach 1980-2000 silnie wskazują na środowisko jako możliwą i prawdopodobną przyczynę autyzmu. Jest wiele doskonale udokumentowanych przypadków, gdzie ekspozycja na toksyny środowiskowe miała wpływ na powstanie zaburzenia.

Na przykład, wykazano że zamieszkiwanie w mieście w porównaniu z zamieszkiwaniem we wsi ma związek ze wzrostem przypadków autyzmu (1). W Teksasie przeprowadzono badania i wykazano, że ilość przypadków dzieci z ASD w środowisku miejskim była ponad 4,5 razy większa niż ilość takich przypadków w środowisku wiejskim. (2)

Niektóre czynniki środowiskowe mają efekt na dziecko za pośrednictwem matki. Niektóre leki zażywane w ciąży zwiększają prawdopodobieństwo ASD u dziecka. Znane czynniki to palenie papierosów przez matkę (3,4) i lek talidomid: 4% szwedzkich ofiar tego leku spełniało kryteria autyzmu (5). Ekspozycja płodu na alkohol spożywany przez matkę w nadmiarze również jest wiązany z rozwojem autyzmu (6-8). Zwiększona częstotliwość ASD (11,4%) występuje u dzieci, które w życiu płodowym były narażone na działanie kokainy (9).

Leki na receptę również stanowią czynnik ryzyka. Leki przeciwdrgawkowe przyjmowane przez matkę (szczególnie walproinian sodu) mogą spowodować autystyczne zachowania u potomstwa; w badaniach wykazano, że 81% dzieci po ekspozycji na te leki, przejawiały zachowania autystyczne (10); 77% miało opóźniony rozwój (11). Ekspozycja płodu walproinian na wykorzystywana jest w licznych badaniach nad zwierzętami, aby naśladować behawioralne deficyty charakterystyczne dla autyzmu.

Te przykłady pokazują, jak ekspozycja na pewne substancje chemiczne we wczesnym okresie rozwoju, może u dużej ilości dzieci doprowadzić do powstania objawów ASD. Zakładając, że ASD jest rezultatem dysfunkcji układu nerwowego w niektórych częściach mózgu, powstaje pytanie, jakie czynniki środowiskowe uszkadzają te konkretne części mózgu.

Ten rozdział poświęcony jest potencjalnej roli toksyn środowiskowych, ze specjalnym naciskiem na ekspozycję na działanie metali ciężkich, w powodowaniu zaburzeń autystycznych. Kwestia ta dzieli się na kilkanaście tematów, z których żadnego nie można pominąć. Na początek istnieją dowody, że niektóre toksyny środowiskowe są uznane jako przyczyna autyzmu, po czym zostanie przybliżone, jakie konkretnie metale ciężkie mogą mieć wpływ na pojawienie się autyzmu. Nie ulega wątpliwości, że cała populacja jest narażona na toksyczność metali ciężkich. Ponieważ tylko niektóre dzieci dotknięte są ASD, powstała hipoteza, że mogą być one szczególnie podatne na toksyczność metali ciężkich przez predyspozycje genetyczne, które mogą mieć wpływ na skłonność do gromadzenia i na wydalanie metali.

Uwzględniając uszkodzenia mózgu obserwowane u zwierząt i osób narażonych na metale ciężkie i organometale, można wnioskować, że metale są bardzo prawdopodobnymi kandydatami do powodowania specyficznych uszkodzeń mózgu stwierdzonych w ASD.

Pomijając kwestię metali ciężkich należy stwierdzić, że inne czynniki też mogą powodować uszkodzenie mózgu i istnieje silna hipoteza, że aktualnie ASD może być rezultatem wpływu różnych toksyn, przy czym w pierwszej kolejności główną rolę pełnią metale ciężkie, ale wszystkie te toksyny razem mogą spowodować większe szkody, niż każdy z nich z osobna.

Metale: dowód ekspozycji

Zwiększający się stopień industrializacji powoduje, że metale są bardziej powszechne w naszym środowisku. Każdy zatopiony statek, każdy rdzewiejący samochód, każda otwarta kopalnia i każda puszka z cyny w ściekach – zwiększają poziom zanieczyszczenia wody morskiej metalami. Ogromne ilości metali są również wypuszczane do atmosfery – przez działalność przemysłową, palenie odpadów domowych, spalanie się paliwa. Metale w glebach kumulują się w roślinach, zwierzętach i rybach i w ten sposób wchodzą do łańcucha pokarmowego.

Niektóre metale, jak żelazo są względni obojętne, podczas gdy inne to silne trucizny. Rtęć i arszenik znane są ze swojej toksyczności, oddziałującej głównie na mózg. Ekspozycja na te konkretne metale wciąż jest coraz powszechniejsza. W niedawnych badaniach w Kalifornii poziom rtęci (u kobiet) był dziesięciokrotnie wyższy niż w poprzednich badaniach; u niektórych dzieci poziom ten przekraczał średnią narodową 40-krotnie (12). Spadek liczby plemników w spermie (13, 14) również jest kojarzony z ekspozycją na metale ciężkie (15). Możliwe, że inne zaburzenia, których ilość również wzrasta, jak autyzm, też mogą być powodowane przez ekspozycję na metale ciężkie.

Dowód historyczny

Liczne badania analizowały możliwe połączenie pomiędzy ekspozycją na ołów, ASD i zaburzeniami rozwojowymi u dzieci (16-24). Pierwsze z nich dostrzegały podwyższony poziom ołowiu we krwi dzieci z ASD; w 44% przypadków poziom ten znacznie przekraczał normę (16).

Zwykle tłumaczono to nawykowymi, dotykowymi stymulacjami okolicy ust i dziwnymi preferencjami w odżywianiu, które określa się mianem „pica”, słowo to prawdopodobnie pochodzi z łaciny, gdzie oznacza srokę, znaną ze swoich dziwacznego sposobu odżywiania się. Można jednak podejrzewać, że takie zachowania są raczej konsekwencją (a nie przyczyną) ekspozycji na metale ciężkie. Często spotykana w ciąży, pica określa chęć spożywania niezwykłego a nawet „nienormalnego” pożywienia. Może to być np. glina, węgiel, ziemia i ta chęć powoduje wiele kłopotów dla pacjenta. Były prowadzone badania, w których suplementacja minerałami (żelazem) ograniczała pica i chociaż, sprawa jest wciąż dyskutowana, ten głód jest aktualnie interpretowany jako niedobór składników odżywczych (25, 26). W powiązaniu z toksycznością metali, ekspozycja na metale ciężkie może zablokować wchłanianie i szlaki metaboliczne metali odżywczych, takich jak żelazo. Dlatego pica może być objawem zatrucia metalami, a nie przyczyną. W zasadzie podnosi się tezę, że u wielu dzieci zatrutych ołowiem, pierwszym objawem klinicznym była pica. (27).

Ostatnie badania implikują związek autyzmu z ekspozycją na ołów – ujawniono przypadki autyzmu wśród dzieci zatrutych ołowiem (28) a w grupie dzieci z Kanady z zaburzeniami rozwojowymi przypominającymi autyzm stwierdzono podwyższone poziomy ołowiu i innych metali ciężkich w moczu podczas terapii chelatacyjnej. Co istotne, w tych badaniach stwierdzono, iż usunięcie metali ciężkich doprowadziło do poprawy zachowania (29).

Ołów nie jest jedyną możliwością. Wyraźne podobieństwa między zatruciem rtęcią a ASD sugerują, że rtęć też może być przyczyną (30). Poniżej wykażę, że inne metale ciężkie też mają swój wpływ.

Metale we włosach

Analiza włosów dzieci z ASD jest traktowana jako sposób na zbadanie, czy doszło do ekspozycji na metale. Włos to użyteczny wskaźnik nie tylko dlatego, że łatwo go pobrać, ale też dlatego, że duże ilości metali ciężkich z krwiobiegu są wydalane przez włosy. U szczurów, którym podano pojedynczą dawkę rtęci metylowanej, 10% dawki została przetransportowana do włosów (31); u ludzi poziom rtęci we włosach odzwierciedlał jej poziom w organach wewnętrznych (32).

Wczesne badania na osobach z ASD stwierdzały u nich podwyższone poziomy litu, przy obniżonych innych pierwiastkach, jak magnez i mangan; nie zaobserwowano podwyższonego poziomu toksycznych metali ciężkich (33). Niedawne badanie dzieci z ASD w Chinach (Hong Kong) wykazało, że poziomy rtęci były u nich przeciętne (34). Inne badania na dzieciach Kuwejtu wykazało znaczące podwyższenie poziomu metali u dzieci z ASD – ołów był dwukrotnie podwyższony, uran – trzykrotnie, a rtęć – piętnastokrotne (35).

Wyniki tych badań należy interpretować jednak z ostrożnością, gdyż poziomy metali w włosach nie są adekwatne do stopnia ekspozycji, a wyjątkowo niskie poziomy metali u dzieci z ASD mogą sugerować, że dzieci te są niezdolne do wydalania metali we włosach.

Poziomy we krwi

Aby wyjaśnić te sprzeczności, przebadano również poziomy metali w krwi. Jedna z analiz (36) opisała wysokie poziomy rtęci w czerwonych krwinkach dzieci z ASD. Poziomy rtęci wahały się od 23-103 ng/ml (średnio 68), podczas gdy u dzieci zdrowych było to 11-34 ng/ml (średnio 20), czyli zaobserwowano trzykrotny wzrost. Inne badania stwierdziły, że poziom ołowiu we krwi był wyższy u dzieci z ASD (16); ujawniono dowody na ekspozycję na ołów, arszenik i kadm (36).

Metale w zębach

Zwiększona ekspozycja na rtęć wynika również z jeszcze niepublikowanych badań ząbków niemowlęcych (37), które stwierdziły trzykrotny wzrost rtęci w próbkach od dzieci z ASD.

Porfiryny

Są to prekursory w syntezie hemu, czerwonego pigmentu hemoglobiny, który przenosi tlen. Metale ciężkie hamują działanie kluczowych enzymów w tej syntezie, co prowadzi do kumulacji prekursorów i wydalania ich z moczem. Osoby poddane działaniu metali ciężkich mają w swoich organizmach więcej porfiryn i wydalają ich nadmiar (38, 39).

Metale mogą być usunięte przez ich absorpcję w trakcie procesu chelatacji z wykorzystaniem konkretnych substancji wiążących metale, czyli związków chelatacyjnych. Jony metali nie mogą wówczas oddziaływać na organizm, a kompleksy chelatacyjne są wydalane z moczem lub kałem.

Kiedy metale ciężkie są usuwane przez chelatację, ilość porfiryn w moczu jest redukowana. Zarówno u szczurów poddanych działaniu rtęci (40), jak i u ludzi poddanych działaniu ołowiu (41), chelatacja doprowadziła do redukcji porfiryn w moczu.

Duże badanie ujawniło, że nadmierny poziom porfiryn w moczu to jedna z cech towarzyszących autyzmowi. W grupie francuskich dzieci średnie poziomy w moczu były 2,6 – krotnie podwyższone u dzieci z autyzmem w porównaniu do grupy kontrolnej (42). Ten wzrost był porównywalny do analogicznego wzrostu dla arszeniku (1,9-krotnie) czy rtęci (3,2-krotnie) (43, 44) i ma istotne znaczenie statystyczne (p<0,001).

Istotna jest obserwacja, że u dzieci z zbliżonym wieku z zespołem Aspergera, nie ujawniono dowodów na ekspozycję na metale ciężkie, podczas gdy takie dowody podwyższonych porfiryn istniały u dzieci z innego rodzaju zaburzeniami autystycznymi.

Niezależnie od tego, nie tylko metale ciężkie prowadzą do wzrostu porfiryn we krwi. Inne toksyny i ksenobiotyki mogą również prowadzić do takiego wzrostu – np. dioksyny (45, 46). Nawet w tych przypadkach, te same badania dowiodły, że leczenie tych dzieci chelatorem DMSA zmniejszyło poziomy porfiryn w moczu (42), co sugeruje, że jednak istnieje związek z metalami ciężkimi. Dodatkowo, prekoproporfiryna to specyficzny wskaźnik zatrucia metalami (43), a nie w zatruciu chemicznym. Poziomy tych cząsteczek są również wyraźnie podwyższone u dzieci z ASD (42).

Pomimo tego, że ustalenie takiego wyraźnego zwiększa poziomu porfiryn w moczu wymaga dalszych badań, podwyższenie prekoproporfiryny wskazuje na zatrucie metalami ciężkimi.

Statystyczna korelacja z zatruciem rtęcią

Holmes i inni ujawnili powiązanie pomiędzy ASD a ekspozycją na rtęć w łonie matki (47). Porównali dzieci z ASD i z grupy kontrolnej narażone na ekspozycję na rtęć poprzez zastrzyki z immunoglobuliny, zawierające rtęć etylowaną.

Jeżeli kobieta u ujemnym Rh nosi dziecko o Rh pozytywnym (co się zdarza w około 10% ciąż), ryzykuje u siebie reakcję układu odpornościowego na „obce” białko we krwi. Podczas ciąży podaje się matce immunoglobulinę, aby zapobiec tej reakcji, co jest skuteczną terapią. Niestety te zastrzyki konserwowane są rtęcią etylowaną. Średnia ilość takich zastrzyków u matek dzieci z ASD wynosiła 0,53 przy 0,09 w grupie kontrolnej (47), co ma ogromne znaczenie statystyczne. Inne badania potwierdziły związek między niekompatybilnością Rh (i podaniem immunoglobuliny) oraz rozwojem ASD (48). Te badania zasugerowały, że czynnikiem ryzyka jest albo niekompatybilność Rh albo podanie matce rtęci etylowanej w zastrzyku.

Inne badania badały związek pomiędzy występowaniem autyzmu w 1184 okręgach szkolnych w Teksasie (dane z Texas Education Authority) a lokalnym środowiskowym wpływem rtęci (dane z US Toxic Release Inventory). Na każde 1000 funtów (1 funt – 0.454 kg) obecnej w środowisku rtęci przypadał 61% wzrost przypadków autyzmu (2). Chociaż autorzy podkreślają, że wyniki tych badań nie mogą przesądzić o istnieniu związku przyczynowym (2), jednak wyniki te są spójne z innymi badaniami świadczącymi o takim powiązaniu.

Uwalnianie się metali podczas chelatacji

Z uwagi na to, że metale ciężkie mają tendencję do odkładania się w tkankach organizmu, w szczególności przy długoterminowej ekspozycji, poziom metalu we krwi nie jest adekwatny do obciążenia nim organizmu. Bardziej wiarygodnym wskaźnikiem są badania kału i moczu podczas terapii chelatacyjnej.

Duże ilości arszeniku wydalane były u dzieci z ASD, którym podano TTFD; zwiększenie poziomu kadmu, niklu i ołowiu w moczu ujawniono u niektórych dzieci, podczas gdy poziomy rtęci były niskie (49).

Inne badania (50) porównywały poziomy metali w moczu u dzieci z ASD i w grupie kontrolnej po terapii DMSA. Wówczas poziomy rtęci były silnie podwyższone w porównaniu z grupą kontrolną (wskaźnik 5,94); u dzieci z ASD ten wzrost był naprawdę istotny (50). Był tylko niewielki wzrost poziomów ołowiu (1,5-razy), ale uwalnianie go u niektórych dzieci było ekstremalnie wysokie (18,2 +/- 43,3 ug na g kreatyniny) w porównaniu do grupy kontrolnej (11,8 +/- 8,6 ug/g).

Holmes i inni oraz Hallaway i Strauts (29), zasugerowali, że usuwanie ciężkich metali za pomocą chelatacji jest powiązane z remisją objawów ASD, co wymaga jeszcze dalszych badań (51).

Podatność na metale ciężkie

Z uwagi na fakt, iż ekspozycja na metale ciężkie jest powszechna, należy postawić sobie pytanie, dlaczego tylko u niektórych jednostek rozwija się autyzm. Zasugerowany, że te dzieci mogą być wyjątkowo podatne i różnią się od innych dzieci w sposobie przetwarzania metali ciężkich. Konkretnie, istnieje możliwość, że dzieci te są niezdolne do transportowania metali, co prowadzi to ich kumulacji w ciele.

Defekt w mobilizacji metali ciężkich: badania Holmesa

Wiele osób zachowuje pierwsze włoski dziecka jako pamiątkę. Pozwala to naukowcom zbadać poziom metali ciężkich – w szczególności rtęci – we wczesnych próbkach dużej ilości dzieci, które potem zostały zdiagnozowane jako autyści, jak również porównać te próbki z próbkami dzieci zdrowych (47). Ujawniono, że poziomy metali były wyjątkowo niskie u dzieci z autyzmem. W próbkach dzieci zdrowych rtęć była na bardzo wysokim poziomie, co powiązano ze spożywaniem przez matkę ryb, jej plombami amalgamatowymi i lekami zawierającymi rtęć. Wartości Hg we włosach były następujące: dzieci zdrowe, średnio = 3,63 ppm (albo ug/g) ; dzieci z później zdiagnozowanym autyzmem, średnio = 0,47 ppm; dzieci z później zdiagnozowanym nisko funkcjonującym autyzmem, średnio = 0,21 ppm. Porównanie pomiędzy autyzmem i nisko funkcjonującym autyzmem jest wyjątkowo uderzające – dzieci najsilniej dotknięte, miały najniższe poziomy (47). Ten wniosek jest zbieżny z wnioskiem z badań na 700 dzieciach narażonych na ekspozycję na rtęć na Seszelach, gdzie chłopcy z wyższym poziomem rtęci we włosach radzili sobie lepiej w testach na inteligencję i zachwoanie (52). Te same wnioski wynikają z badań na Wyspach Dziewiczych, gdzie kolejne etapy rozwoju były osiągane wcześniej przez dzieci, które w wieku 12 miesięcy miały wyższe poziomy rtęci we włosach (53) – w tej samej populacji poziom rtęci we krwi mierzony przy urodzeniu odpowiadał późniejszym problemom rozwojowym (54).

Ostateczne potwierdzenie wynika z badań Hu i innych (55), którzy wykorzystali technikę analizy aktywacji neuronów na tych samych próbkach włosów niemowlęcych, które już były analizowane i doszli do identycznych wniosków. Te wnioski potwierdzili też Adams i inni na innej grupie dzieci z ASD i zdrowych, stwierdzając średnie wartości u dzieci z ASD jako 0,36 ppm (od 1-19 ppm) kontra 0,85 (0,07-3,5) w grupie kontrolnej (56, 57). Jednakże badanie Adamsa jest sprzeczne z danymi Holmesa na dwa sposoby. Niskie wartości u dzieci z ASD są podobne (średnia 0,36 kontra 0,47 ppm); porównywalne poziomy zaobserwowano również u innych dzieci z ASD (n/18), gdzie poziom rtęci we włosach był poniżej 0,25 ppm. Jednakże wartości w grupie kontrolnej (0,85 ppm) u Adamsa były o wiele niższe niż w grupie kontrolnej u Holmesa (3,63 ppm). Różnice w sposobie obliczania wartości średnich mogą częściowo tłumaczyć różnicę, ale należy podejrzewać, że populacja badana przez Holmesa była narażona na większą ekspozycję.

Druga różnica: podczas gdy wszystkie dzieci badane przez Holmesa miały niskie wartości rtęci we włosach (tak jak większość dzieci badanych przez Adamsa), pewna mała część dzieci badanych przez Adamska miały bardzo wysokie poziomy (do 19 ppm). Nie jest to jednak nic dziwnego. Jeżeli zakładamy, że kumulacja metali ciężkich jest powodem zaburzeń rozwojowych, można wyobrazić sobie dwa mechanizmy: ekspozycję na małe ilości rtęci u dzieci z deficytem w jej transporcie albo ekspozycję na duże ilości rtęci u dzieci bez tego deficytu. A priori, należy się spodziewać, że będą dzieci z ASD u których poziom rtęci we włosach będzie znacznie podwyższony. Potwierdziły to inne badania – grupa dzieci w Kuwejcie (średnio 4,2 lata) miały średnio o wiele (p<0.001) wyższą koncentrację ołowiu, rtęci i uranu we włosach (35).

Jest to problem złożony, gdyż niektóre badania dotycząc aktualnych poziomów rtęci u autystów, podczas gdy niektórzy badali włosy niemowlęce. Nie można wykluczyć możliwości, że detoksykacja metali lub ich transport może różnić się u niemowląt i dzieci starszych. Zasugerowano, że wydalanie rtęci jest wyjątkowo niskie w pierwszym roku życia (58). Nawet jeśli tak jest, szeroko prowadzone badania nad włosami niemowlęcymi sugeruje, że niemowlęta, które potem stają się autystyczne, są odmienne w ten sposób, że we wczesnym okresie życia kumulują rtęć. Ten deficyt może rozciągać się na inne metale ciężkie: inne badania stwierdziły zredukowane poziomy kadmu we włosach dzieci autystycznych (18). Jeżeli taka mobilizacja występuje w innych organach, rtęć i inne metale z dużym prawdopodobieństwem kumulują się w pewnej wrażliwej podgrupie dzieci i powodują uszkodzenie mózgu.

Genetyczne predyspozycje do zatrucia metalami ciężkimi

Jest możliwym, o ile nie prawdopodobnym, że wiele dzieci z ASD jest szczególnie wrażliwych gdyż nie mogą wydalać rtęci i być może innych metali. Jest precedens takiej genetycznej predyspozycji do zatrucia metalami ciężkimi. W rodzinie narażonej na ekspozycję na arszenik tylko jedna córka miała opóźnienie umysłowe; okazało się, że brakuje u niej enzymu MTHFR, niezbędnego dla właściwego transportu metalami.

Ustalono, że mutacja genetyczna (kiedy aminokwas cysteina, C, który zajmuje pozycję 667 w proteinie MTHFR zastąpiony jest przez treoninę, T ), znana jako allela C667T, jest dość powszechna w społeczeństwie. Co ważne, zmutowany enzym jest niestabilny i tylko częściowo aktywny (60), i może uwrażliwiać organizm na wpływ metali ciężkich. Badania wykazały, że około 12% populacji Ameryki Północnej ma dwie kopie (czyli są homozygotyczni) takiego mało aktywnego genu C667T (61) i te osoby mogą być wyjątkowo wrażliwe. Niektóre inne polimorfizmy również mają wpływ na aktywność tego enzymu (62).

Związek pomiędzy MTHFR i rozwojem autyzmu jest mocno udowodniony. U dzieci z opóźnieniem rozwojowym spowodowanym przez przyjmowanie przez matki leków antydrgawkowych, C667T jest dużo bardziej powszechna, ale nie u dzieci tylko u matek (63). Sugeruje to, że normalna aktywna wersja (C677) u matki chroni dziecko przeciwko uszkodzeniami spowodowanymi lekami.

U osób z ASD wystąpiły istotne zmiany w allelach MTHFR (64): 48% osób z grupy kontrolnej miało dwie kopie normalnej wersji C677, ale stwierdzono je tylko u 21% dzieci z autyzmem. Z drugiej strony homozygotyczność zmutowanej alleli T677 ujawniono u 23% dzieci z autyzmem, a tylko u 11% dzieci zdrowych. Są to dane o istotnym znaczeniu statystycznym (64) – można wysnuć wniosek, że homozygotyczność mutacji C677T podwaja ryzyko rozwoju ASD.

Inne geny również mają swoje znaczenie. Na przykład metalotioneina (MT) jest uważana za najistotniejszą proteinę wiążącą i mobilizującą metale ciężkie i mutacje dotyczące MT mogą powodować u wrażliwych jednostek podatność na wpływ metali ciężkich. Pomimo jednak istnienia takich pojedynczych przypadków (65), konkretny związek między allelami MT a ASD nie został potwierdzony.

Inne geny i allele związane z metalami są również skrzywione u pacjentów z ASD, w tym czynnik regulacji transkrypcji (MTF-1) i transporter jonów metali (ferroportin, SLC11A3) (66). Warto również stwierdzić, że zarówno jak w przypadku MTHFR, żaden locus nie jest umiejscowiony w chromosomie X, więc nie może tłumaczyć zwiększonego odsetka ASD u mężczyzn.

Ostatnie badania sugerują, że różne allele genu kodującego enzym syntezy hemu (oksydaza koproporfirynogenowa) określają wydalanie porfiryn przy narażeniu na działanie rtęci i mogą określać podatność na toksyczne efekty tego metalu (67). Badania nad autyzmem i ASD nie zostały jeszcze wykonane.

Ogólnie rzecz ujmując, istnieją dowody toksykologiczne i genetyczne, które sugerują że dzieci z ASD różnią się genetycznie (jednak w społeczeństwie obecne są różne allele MTHFR i można by podejrzewać, że bez ekspozycji na metale ciężkie, posiadanie takiej czy innej alleli nie powoduje konsekwencji). Ale pomimo skupienia się na MTHFR, nie wiadomo do końca czy różne warianty alleli mają wpływ na deficyty wydalania metali z włosem opisane przez Holmesa (47).

 Następna część jest próbą odpowiedzi na pytanie, czy metale ciężkie, które kumulują się w wysokich ilościach u dzieci z ASD, powodują zaburzenia pracy mózgu i zachowania charakterystyczne dla spektrum autyzmu. Zakładając, że istnieją dowody na ekspozycję i podatność genetyczną, stajemy przed następnym pytaniem – czy rozsądnym jest wniosek, że metale ciężkie powodują uszkodzenie mózgu i zmiany behawioralne zaobserwowane u dzieci z ASD? Chociaż poprzednie rozważania skupiły się na rtęci, aby odpowiedzieć na to pytanie, w pierwszej kolejności omówimy inny metal – cynę – gdyż istnieją liczne dane odnośnie neurotoksyczności tego metalu.

Toksyczność metali ciężkich: paradygmat trimetylocyny (TMT)

Ekspozycja na pochodne organocyny powoduje selektywne uszkodzenia tych samych obszarów mózgu, które u autystów nie odpowiadają normie – w szczególności hipokamp i jądro zębate. Dowody na to przytoczone są poniżej, najpierw w aspekcie lokalizacji uszkodzeń, a potem w aspekcie powodowanych przez te uszkodzenia zmian w zachowaniu.

U szczurów, takie uszkodzenia są obecne w licznych obszarach mózgu, w tym w ciele migdałowatym i (68, 69) ale hipokamp jest najbardziej na te uszkodzenia wrażliwy, w szczególności jądro zębate (68-77). Ten sam profil obserwowany jest u myszy (71, 78, 79). Ekspozycji towarzyszy nadprodukcja kilku prozapalnych cytokin – IL-1α, IL-1β, TNF α i IL-γ (79, 80), wszystkie odpowiedzialne za uszkodzenia. Chociaż dawki podawane tym zwierzętom były wysokie, takie badania zwykle stwierdzają, że jednorazowe podanie skutkuje katastrofalną szkodą w konkretnych obszarach mózgu. Bardziej rozstrzelone uszkodzenia (jak w ASD) mogą być skutkiem długoterminowej ekspozycji na niskie dawki u jednostek z deficytem wydalania rtęci.

Dokładnie ten sam wzór uszkodzenia mózgu występuje u naczelnych narażonych na kontakt z TMT. Jednorazowa ekspozycja u małp (3 mg/kg w zastrzyku) skutkowała dwustronną utratą neuronów w hipokampie i ciele migdałowatym i uszkodzeniem kory mózgowej i pnia mózgu (81). Ale przewlekła ekspozycja na TMT (0.75 mg/kg chlorku TMT przez 24 tygodnie), zmiany w mózgu małp objęły głównie hipokamp i jądro zębate.

U mężczyzn nagłą ekspozycja na dawkę śmiertelną TMT spowodowała intensywne zniszczenie neuronów w jądrze zębatym w hipokampie oraz dalsze uszkodzenia w obszarach około hipokampu, korze mózgowej i móżdżku (83-85). W ten sposób, TMT powoduje selektywne niszczenie tych samych obszarów mózgu, które są uszkodzone w autyzmie i ASD.

Z analizy organocyn wynika, że toksyczność zależy od formuły chemicznej: tributylocyna (TBT) powoduje obrzęk filamentów neuronalnych (aksonów) u szczurów, podczas gdy trimetylocyna (TMT) powoduje dwustronne zmiany w hipokampie, ciele migdałowatym i korze mózgowej (68). Trzecia cząsteczka, trietylocyna powoduje obrzęk mózgu i rdzenia kręgowego (87).

W wyprodukowanych w laboratoriach komórkach poddanych działaniu TBT (i trietylocyny) zaobserwowano śmierć komórkową przy podobnych koncentracjach tych chemicznych substancji. Wrażliwość na TMT była zróżnicowana – niektóre komórki były odporne na TMT, a niektóre bardzo wrażliwe (88). Ta podatność specyficznych tkanek jest omówiona później w tym rozdziale.

Behawioralne konsekwencje ekspozycji na TMT

U szczurów, toksyczność ekspozycji na TMT (zarówno natychmiastowej jak i przewlekłej) powoduje spektrum zmian behawioralnych, w tym nadaktywność, podatność na drgawki, upośledzone uczenie się, ale także wyraźne skutki negatywne w zakresie wzroku, słuchu i zmianę poziomu bólu. Podobne spektrum skutków zaobserwowano u myszy (89. 90). Jeden z artykułów zawiera informację, że TBT (a nie TMT) podane nowonarodzonym szczurom przez wstrzyknięcie spowodował nadaktywność w wieku 4-5 lat i tak jak przy zmianach w hipokampie (91) podobnych jak przy ASD, nadaktywność zależała od stopnia oświetlenia i była bardziej intensywna w ciemności (92).

Szeroko opisano behawioralne aspekty zatrucia organocyną (87, 93-96). Te deficyty podobne są do ASD. Swartzwelder i inni (97), pracując ze szczurami zaobserwowali, ze „trimetylocyna spowodowała zaburzenia podobne do autyzmu, w tym nadaktywność, natręctwa, agresję i upośledzenie funkcji pamięci i rozwiązywania problemów.” Pomimo, iż są to objawy podobne do ASD, nie jest być może zasadnym łatwe przekładanie wyników tego eksperymentu z gryzoni na ludzi.

Nieliczne badania behawioralne na naczelnych poddanych ekspozycji TMT wykazały, że uszkodzone obszary mózgu są identyczne do tych, które uszkodzone zostały u gryzoni. U małp ekspozycja na TMT spowodowała podekscytowanie (81).

U dorosłych objawy nagłego zatrucia TMT obejmowały ból głowy, upośledzenie słuchu, dezorientację, zaburzenia snu, depresję i agresję (83), a u jednego pacjenta doniesiono o trwałych deficytach pamięci (113). Opisano biochemiczny i behawioralny mechanizm ekspozycji na TNT (85). Chociaż na wiele sposobów ekspozycja na TMT przypomina ASD, nie ma danych dotyczących efektów ekspozycji TMT na dzieci. Są jednak powody, by przypuszczać, że toksyczne efekty TMT na organizmach małych dzieci mogą być bardziej intensywne i długotrwałe niż u dorosłych.

Podatność rozwojowa

Szczury są wyjątkowo podatne na efekty działania TMT w okresie okołoporodowym, zmiany strukturalne i behawioralne trwają do wieku dorosłego. Podczas ekspozycji w okresie przedporodowym, zmiany ograniczone zostały do hipokampu (CA3) i zakrętu zębatego (73, 74) podczas gdy TMT podane po narodzinach spowodowało zmniejszenie się wagi mózgu niezależnie od wieku szczura, przy czym waga hipokampu była najbardziej zredukowana (73). TMT powodowało obniżenie aktywności we wczesnym rozwoju, co potem przekształcało się w nadaktywność, te deficyty i nadaktywność były trwałe aż do wieku dorosłego (73).

Ekspozycja w populacji: nadmiary i deficyty

Paradygmat TMT pokazuje, że metale ciężkie mogą być przyczyną uszkodzenia tych obszarów mózgu, które są uszkodzone przy ASD, nawet pomimo tego, że w wyżej podanych danych dawki były raczej wysokie.

Uwzględniając to należy spojrzeć szerzej na różne metale ciężkie i ich pochodne, aby zbadać czy którykolwiek z nich może odpowiadać za aktualny wzrost przypadków autyzmu. Różne metale ciężkie (w tym ołów, cyna, rtęć i aluminium) i ich pochodne zostaną krótko omówione pod kątem występowania w środowisku i zdolności do wywoływania uszkodzenia mózgu.

Ołów (Pb)

W przeszłości ekspozycja na ołów była powszechna, przez kanalizację, farby, dodatki do paliw. Dzisiaj największa ilość ołowiu przyjmowana jest z pożywieniem – poziomy ołowiu u ryb wynosi do 0.67 ug/g (=ppm), jak doniesiono w Missouri (114), jest to koncentracja toksyczna. Poziom ołowiu jest podniesiony u dzieci z ASD (36). Klasycznym celem toksycznego ołowiu jest synteza komórek krwi w tkankach kości, nerek i mózgu (27). Ołów jest neurotoksyną: u szczurów spowodowany przez ołów deficyty behawioralne były przypisane uszkodzeniu hipokampu (115, 116), chociaż u królików w pierwszej kolejności uszkodzony został móżdżek (117). Dokładnie tak jak przy TMT hipokamp jest wyjątkowo wrażliwy na ołów (118). Ekspozycja na ołów u szczurów w okresie rozwojowym związane jest z nadaktywnością, ograniczeniem zachowania celowego i upośledzeniem uczenia się i pamięci, w późniejszym okresie życia rozwijała się nerwica (119). Jedną z cech charakterystycznych uszkodzenia hipokampu jest upośledzenie reakcji na zmieniające się reguły – dzieci po ekspozycji na niskie dawki ołowiu mają tendencję do natrętnego podawania negatywnych odpowiedzi w testach (120) i to upośledzenie koreluje z poziomem ołowiu we krwi. Toksyczność spowodowana przez ołów powoduje również bóle brzucha z biegunką albo zatwardzeniem (27), co jest bardzo częste przy ASD.

Niedawno opisano dwa przypadki dzieci z zachowaniami autystycznymi, które były zatrucie ołowiem. Obaj chłopcy utracili wcześniej nabyte umiejętności, w zakresie mowy i komunikacji i spełniali kryteria DSM-IV dla zaburzeń autystycznych (28).

Cyna (Sn)

Zdolność pochodnych cyny do wywoływania uszkodzenia hipokampu była wcześniej omówiona. Tak jak rtęć, cyna jest głównym składnikiem (12-16%) plomb amalgamatowych. Znajduje się ona też w niektórych produktach higieny dentystycznej, w tym w pastach do zębów, używana jest też w procesie fluoryzacji wody (121). Organocyny są też używane jako stabilizatory PVC, w piance i gumie oraz jako biocydy (122). Tributylocyna (TBT) jest najbardziej powszechną organocyną, ale w biosferze przetwarzana jest na TMT. TBT była używana w farbach do 2003 r., kiedy to zabroniono jej wykorzystywania (123). Jednakże TBT ma nadal zastosowanie w wielu miejscach, tak jak trifenylocyna.

Poziomy organocyny w środowisku wciąż wzrastają. Organocyna w tuńczykach występuje w stężeniu 20 ng/g (jak wynika z literatury (123)) ale poziomy fenylocyny były dużo wyższe (do 1,7 ug/g) (124). Niestety nie ma jeszcze danych na temat poziomu cyny u osób z ASD.

Rtęć (Hg)

Ekspozycja środowiskowa na rtęć jest teraz dość powszechna. Najpowszechniejszym źródłem są ryby: wykorzystywana w przemyśle rtęć trafia do wody i kumuluje się w morskich stworzeniach, gdzie jest przekształcana w rtęć metylowaną (125); na ten temat powstała bogata literatura, ale dla zilustrowania problemu, całkowite poziomy rtęci, głównie metylowanej w rybach z Necka wynosiły do 0,8 ug/g (126); maksymalne poziomy 0,8 ug/g zaobserwowano u ryb z Tennessee (127); podczas gdy średnie poziomy u ryb słodkowodnych w Szwecji wynosiły 0,7 ug/g (128). Te poziomy pochodzą z próbek ryb z całego świata ze średnią (dotyczy ryb oceanicznych) wynoszącą 1,2 ug/g, porównywalną do średniej zawartości ołowiu i cyny. U niektórych ryb zawartość rtęci była do 10 razy wyższa.

Rtęć pochodząca z plomb amalgamatowych (około 50% rtęci) to kolejne źródło ekspozycji, ale w badaniach Holmes i innych (47) spożycie ryb nie było podstawową zmienną wpływającą na poziom rtęci we włosach niemowląt w grupie kontrolnej, ale były to amalgamaty i leki zawierające środki konserwujące na bazie rtęci (immunoglobuliny, szczepionki), które odgrywały większą rolę. Gdy studiowano rozwijanie się autyzmu najważniejszym czynnikiem w statystycznym ujęciu była Rho immunoglobulina, co sugeruje że ryzyko autyzmu u potomstwa jest wyższe po wstrzyknięciu rtęci etylowanej niż od plomb amalgamatowych matki.

U dorosłych ludzi poziom rtęci we krwi jest skorelowany z konsumpcją ryb: poziomy rtęci zmniejszają się u osób unikających ryb (p<0.0001). (12). Istotność roli rtęci ze szczepionek w etiologii autyzmu jest dyskusyjna; jedno z badań wykazało takie połączenie (130), podczas gdy inne – nie (131, 132). Jednakże szczepionki i rtęć z immunoglobulin kumulują się z innymi ekspozycjami i co najważniejsze, sposób podania (zastrzyk) i czas podania (podczas okresu noworodkowego i niemowlęcego) powoduje, że szczepienia są ogromnym ryzykiem zaburzeń neurorozwojowych.

Rtęć tak jak ołów i cyna jest neurotoksyną. Zbieżności pomiędzy zatruciem rtęcią a ASD zostały szeroko omówione (30). Ekspozycja w okresie życia płodowego na dietę matki bogatą w ryby powoduje upośledzenie funkcji mózgu u dzieci jeszcze w wieku 7 lat (133) i 14 lat (134). Kliniczne objawy zatrucia rtęcią u dzieci to nadmierna nieśmiałość, nietolerancja, drażliwość i „trudne zachowania” (27). Rozwijający się mózg jest dużo bardziej wrażliwy na efekty toksyczne – w Iraku w latach 1971-72 dzieci urodzone z matek, które jadły chleb zanieczyszczony rtęcią, wykazywały poważne neurologiczne objawy, dużo poważniejsze niż objawy zatrucia u matek (135).

Chociaż można podejrzewać, że rtęć jest główny winowajcą przy ASD, objawy neurologiczne ASD nieco się różnią od objawów zatrucia rtęcią. W zatruciu rtęcią metylowaną częste jest drżenie ciała i upośledzenie ruchu (136), uszkodzenie nerek (137) – a te objawy nie są typowo rozpoznawane przy ASD. Symptomy właściwe dla ASD nie były jak dotąd obserwowane w przypadkach zatrucia rtęcią w Minamata w Japonii w latach 50. i w Iraku w latach 1971-1972 albo w rejonach, gdzie podejrzewa się ekspozycję na rtęć w pożywieniu. Tylko nieliczne przypadki nagłego zatrucia rtęcią objawiają się regresem rozwojowym i zachowaniami autystycznymi (138).

W zasadzie fizyczne objawy zatrucia rtęcią metylowaną różnią się od ASD. Ekspozycja na rtęć powoduje uszkodzenie mózgu u ludzi w różnych obszarach mózgu, niekoniecznie w płacie czołowym albo układzie limbicznym (139, 140); podobne rezultaty ujawniono u dorosłych szczurów poddanych działaniu rtęci metylowanej (141, 142) i u młodych szczurów poddanych działaniu rtęci podczas okresu okołoporodowego i laktacji (142). Jednakże istotny jest też chemiczny typ i sposób podania substancji.

Cicmanec (143) omówił ekspozycję ludzi na pochodne rtęci w Iraku, na Seszelach, Wyspach Owczych i w Peru. Zauważył, że wszystkie cztery badania dotyczyły ekspozycji na rtęć w zakresie 0-40 ppm we włosach matek, ale tylko w badaniach irackich przy dawce tego rozmiaru dochodziło do efektów neurologicznych. Jednak w pozostałych trzech badaniach ekspozycja miała miejsce przez spożycie ryb, podczas gdy w Iraku – zanieczyszczonych ziaren. Ponieważ u organizmów morskich dochodzi do intensywnej konwersji metabolicznej (co jest mniej prawdopodobne w ziarnach zbóż), nie da się tych badań porównać.

Jony rtęci versus organortęć: zróżnicowana toksykologia

TMT i TBT mają różne profile toksykologiczne, zarówno u zwierząt jak i w komórkach, i wyłącznie TMT powoduje uszkodzenia układu limbicznego podobne jak przy ASD. Jony rtęci, rtęć metylowana i rtęć etylowana prezentują również różne profile toksykologiczne (144).

Tylko niektóre badania nad mózgiem i zachowaniem po zatruciu rtęcią etylowaną, głównie w pracach Magos i innych (145), którzy badali wyłącznie koordynację lokomotoryczną u szczurów (co nie jest zależne od funkcji limbicznych). Stałe efekty behawioralne związane z uszkodzeniem hipokampu zaobserwowano u młodych szczurów, którym podano chlorek rtęci etylowanej (146). W niedawnych badaniach (147) dotyczących rtęci etylowanej u ludzi nie adresowano jednak kwestii neurotoksyczności, a inne (148) dotyczyły tylko zmian w móżdżku.

Różne pochodne rozkładają się w różnym tempie. W badaniach nad młodymi małp, które poddano działaniu rtęci metylowanej oraz etylowanej ustalono, że okres półrozpadu obydwu tych pochodnych znacznie się różnił. O wiele większa część rtęci etylowanej (do 7 x więcej) odłożyło się w mózgu, w porównaniu do rtęci metylowanej (149). Poza mózgiem, obydwa rodzaje rtęci prowokowały reakcje autoimmunologiczne u małp; jednak i tutaj obydwa rodzaje rtęci znacznie się różniły (150, 151).

Sposób podania też jest ważny. Hornig i inni (152) stwierdzili, że podanie rtęci etylowanej przez wstrzyknięcie spowodowało uszkodzenia hipokampu u myszy, ze zwiększeniem ilości i zagęszczenia neuronów w obszarze CA1, zaburzeniach w zakręcie zębatym i generalnego powiększenia struktur hipokampu. Ekspozycja została też powiązana ze zmniejszoną aktywnością otwartego pola, parametrem zależnym od funkcji hipokampu. Te efekty toksyczne były zaobserwowane w jednej grupie myszy (SJL), dwie kolejne (C57Bi/6j i BALB/cJ) nie zostały znacznie dotknięte (152), co wskazuje na nieznany czynnik podatności genetycznej.

Inne metale

Aluminium (tak jak TMT) powoduje selektywną degenerację hipokampu, ale głównie w obszarze ZA1 (153). Dawki szczepionek zawierają ilości aluminium (zwykle wodorotlenek glinu 0,25-0,85 mg/dawkę) (154) poniżej ilości zdolnej do spowodowania zaburzeń behawioralnych u szczurów (1 mg/g przez pożywienie (155) albo 10 mg/kg przy zastrzyku (156), chociaż ekspozycja z innych źródeł jest też prawdopodobna.

Zakładając, że ołów, cyna i rtęć (w różnych formułach chemicznych) mogą spowodować specyficzne uszkodzenia układu limbicznego i zmiany behawioralne charakterystyczne dla ASD, można podejrzewać, że zdolne są do tego i inne metale ciężkie. Oprócz rtęci i ołowiu, u dzieci z ASD obserwuje się podwyższone poziomy arszeniku i aluminium (36). Arszenik to szczególnego rodzaju metal, bo średnia koncentracja arszeniku w rybach w Wielkiej Brytanii wynosiła aż 4.4 ug/g (157), czyli byłą wyższa niż ołów i rtęć. Nie da się wykluczyć szczególnej roli tych i innych metali ciężkich, takich jak antymon, kadm, chrom, kobalt, molibden, nikiel, tal i uran; konieczna jest dalsza ocena ryzyka.

Problem w definiowaniu czynników środowiskowych jest taki, że dziecko poddane ekspozycji na ołów (przykładowo) jest niemal na pewno poddane również ekspozycji na inne metale ciężkie pochodzące z przemysłu, w szczególności przetworzonego pożywienia. Specyficzna kombinacja metali ciężkich może stanowić większy czynnik ryzyka niż poszczególne metale. W zasadzie w wielu przypadkach stwierdzono, że kombinacja ekspozycji spowodowała większe szkody niż poszczególne ekspozycje.

Deficyty związane z działaniem metali ciężkich: cynk, miedź, żelazo, selen

Są dwa powody, aby przypuszczać, że braki w pewnych minerałach – a nie ich nadmiar – mogą powodować uszkodzenie mózgu. Po pierwsze, niektóre metale takie jak np. selen chronią przed toksycznością metali ciężkich, ten brak może zwiększać próg wrażliwości. Po drugie, praca mózgu zależy od podaży takich minerałów jak żelazo, miedź i cynk – a podaż tych minerałów jest zniekształcona przez metale toksyczne, które mają wpływ na wchłanianie minerałów przez mózg.

U gryzoni deficyt cynku w okresie ciąży powoduje długotrwające deficyty behawioralne u ich młodych. Specyficzne zaburzenia wskazywały w szczególności na uszkodzenie hipokampu (158). Istnieją dowody anegdotyczne na zaburzony stosunek miedzi do cynku u osób z ASD (65). Zaburzenia w podaży miedzi w okresie laktacji powodowały deficyty strukturalne w hipokampach gryzoni (159). U dzieci z ASD stwierdzono niskie poziomy żelaza (160) a deficyty żelaza u zwierząt wskazywały na uszkodzenie układu limbicznego spowodowane przez inne czynniki (161).

Niedobór żelaza może również mieć wpływ na odkładanie się metali ciężkich. Zarówno u zwierząt, jak i u ludzi ujawniono wysokie poziomy ołowiu jednocześnie z niskimi poziomami żelaza. Liczne badania wykazały silny związek między niedoborem żelaza a zwiększonym poziomem ołowiu we krwi (162). Niedobór żelaza może też odpowiadać niedoborowi wapnia, a niedobór wapnia może zwiększać ryzyko odkładania się metali ciężkich.

Niedobór selenu to też istotny czynnik; brak tego minerału stwierdzono u 1/3 dzieci z ASD (36). Ten minerał jest w niedoborze w diecie niektórych populacji, głównie w Europie (163). Funkcje mózgu zależą bezpośrednio od podaży selenu (164). Gra on rolę podwójną – po pierwsze jest kluczowym składnikiem enzymów, które zapobiegają stresowi oksydacyjnemu w mózgu, po drugie, jest wymagany dla wielu procesów detoksykacji metali ciężkich.

Selen jest unikatowym minerałem, bo jest włączany bezpośrednio do białek. W zasadzie aminokwas selenocysteina – kompleks selenu z zawierającym siarkę aminokwasem cysteiną – jest wyjątkowym dodatkiem do kodu genetycznego. Trójki nukleotydów w cząsteczce DNA (kodony) regulują te włączanie selenocysteiny do nowych białek, doprowadzając do utworzenia się selenoprotein. Selen jest kluczowy dla rozwoju i metabolizmu.

Organizm ludzki wytwarza około 25 selenoprotein (165). Najważniejsze to peroksydaza glutationowa (GPX1-4), która zapobiega stresowi oksydacyjnemu (166) i regeneruje grupy tiulowe w komórkach, konieczne dla mobilizowania metali. Inne białko, selenoproteina P, to transporter (167), który łączy i mobilizuje metale ciężkie takie jak rtęć i kadm (168). Zaburzenia behawioralne zaobserwowano u myszy z defektem genetycznym z zakresu selenoproteiny P (169).

Niedobór selenu może być wyjątkowo ważny w określaniu efektów ekspozycji na metale ciężkie, gdyż selen chroni przed zatruciem rtęcią. W komórkach wyhodowanych w laboratorium suplementacja selenem zapobiega zatruciu rtęcią (170, 171), podobny efekt ma miejsce u zwierząt (172). Niedobór selenu zwiększa też rozmiar uszkodzenia neurologicznego powodowanego przez rtęć metylowaną (173). Dzieje się tak z powodu braku aktywności peroksydazy glutationowej (zależnej od selenu), gdyż zatrucie rtęcią może zostać przeciwstawione suplementacji glutationem (174).

U dzieci z ASD poziomy peroksydazu glutationowej w osoczu i krwinkach czerwonych były znacznie zmniejszone w porównaniu do grupy kontrolnej (175). Jest to istotne, bo niedobór tego enzymu u małych dzieci wiąże się z napadami i powracającymi infekcjami, które można zahamować w niektórych przypadkach suplementacją selenem (176, 177). Myszy pozbawione selenoemzymów GPX-1 i GPX-2 miały stan zapalny jelit powiązany ze zmianami we florze jelitowej (178, 179), podobne do zaburzeń spotykanych u dzieci z ASD. Choć nie jest to jeszcze potwierdzone, specyficzne deficyty jodu, litu, fosforu i potasu mogą również mieć związek z ASD (180).

Sugeruje się, że kombinacja ekspozycji powoduje uszkodzenie układu limbicznego, a metale ciężkie i inne patogeny oddziaływają wspólnie z niedoborami w odżywianiu.

Metale ciężkie i inne obciążenia : toksyczny koktajl

Analiza danych sugeruje, że nowe przypadki ASD są powiązane z, a być może nawet wynikają z ekspozycji na metale ciężkie. Wiele dzieci z ASD wydaje się mieć genetyczne deficyty w mobilizacji rtęci, co może być podłożem zwiększonego obciążenia organizmu rtęcią i ołowiem. Metale ciężkie celują w te same obszary mózgu, które są dysfunkcyjne przy ASD: trimetylocyna (TMT) stanowi ciekawy paradygmat dla specyficznego typu uszkodzeń toksycznych powodowanych przez metale i ich pochodne. Można jednak zasadnie zakładać, że metale ciężkie są głównym winowajcą nowej fali przypadków ASD.

Wydaje się nieprawdopodobnym, że odpowiedzialnym jest jeden metal. Pożywienie pochodzące z morza jest źródłem metali ciężkich – ołów, cyna i rtęć osiągają aktualnie koncentracje to 1 ug/g – czyli dawka ogólna wynosi 3 ug/g. Z uwagi na fakt, że różne metale ciężkie wpływają na biochemiczne ścieżki na różne sposoby, mogą łącznie wywoływać dużo większe uszkodzenia.

Wstępne wyliczenia świadczą o znacznej toksyczności. Toksykologia organometali in vivo pozostaje niezbadana i zależy od podaży, zdolności detoksykacyjnych i procesów eksportu metali dziejących się równocześnie, zaobserwowano zniszczenie komórek w modelowych systemach przy koncentracjach 0.1 uM. Jeżeli jednostka nie ma zdolności do eksportu metali toksycznych, 100 g zanieczyszczonego pożywienia (np. 0.3 organometali w rybach) spożywane co tydzień przez 10 tygodni (łącznie 3 mg organometali) przez dziecko o wadze 20 kg zapewnia dawkę przekraczającą prób bezpieczeństwa i zbliża się do 1 uM – dawki toksycznej, oddziałującej na układ limbiczny.

Niezależnie od tego, nie tylko metale ciężkie uszkadzają układ limbiczny. Polichlorowane bifenyle powodują toksyczność w ten sam sposób, jak metale ciężkie i współdziałając z tymi metalami przy dokonywaniu uszkodzeń (290). Wiadomo, że kombinacja toksyn może spowodować większe uszkodzenie nawet, gdy każda poszczególna toksyna jest na „bezpiecznym” poziomie (291). Okaże się, czy wyłącznie metale ciężkie spowodowały nową falę ASD, czy też równoczesna ekspozycja na inne chemikalia (albo czynniki zakaźne) przeważyły szalę w stronę ASD.

Generalnie istnieją dowody na poparcie tezy Rottera (292), że potrzebny jest „dwuuderzeniowy” mechanizm (kombinacja podatności genetycznej i dodatkowy czynnik ryzyka) aby zaburzenia u danej jednostki stały się dużo poważniejsze. Dzieci z ASD różnią się od rówieśników w sposobie wydalania rtęci; ekspozycja na metale ciężkie i ich kumulacja mogą wyjaśnić zarówno uszkodzenia mózgu zaobserwowane u dzieci z ASD i wzrost liczby przypadków. Nie można jednak jeszcze bez żadnych wątpliwości stwierdzić, czy ekspozycja na metale ciężkie we wczesnym dzieciństwie wystarcza jako jedyny czynnik wywołujący ASD u osoby z predyspozycjami genetycznymi. Można podejrzewać, że ASD rozwija się bardzo rzadko bez obciążenia toksynami, w tym metalami ciężkimi.

Bibliografia:

  1. Deb, S. and Prasad, K.B. (1994) “The prevalence ofautistic disorder among children with a learning dis-ability.” Br.J. Psychiatry 165, 395—399.
  2. Palmer, R.F., Blanchard, S., Stein, Z., Mandell, D. and Miller, C. (2006) “Environmental mercury release, special education rates, and autism disorder: an ecological study of Texas.” Health & Place 12, 203—209.
  3. Gillberg, C. (1980) “Maternal age and infantile autism.” J. Autism Dev. Disord. 10, 293—297.
  4. Hultman, C.M., Sparen, P. and Cnattingius, S. (2002) “Perinatal risk factors for infantile autism.” Epidemi-ology 13, 417—423.
  5. Stromland, K., Nordin, V., Miller, M., Akerstrom, B. and Gillberg, C. (1994) “Autism in thalidomide embryopathy: a population study.” Dev. Med. Child Neurol. 36, 351—356.
  6. Nanson, J.L. (1992) “Autism in fetal alcohol syndrome: a report of six cases.” Alcohol Clin. Exp. Res. 16, 558 —565.
  7. Harris, S.R., MacKay, L.L. and Osborn, J.A. (1995) “Autistic behaviors in offspring ofmothers abusing alcohol and other drugs: a series of case reports.” Alcohol Clin. Exp. Res. 19, 660—665.
  8. Fombonne, E. (2002) “Is exposure to alcohol during pregnancy a risk factor for autism?”J. Autism Dev.Disord. 32, 243.
  9. Davis, E., Fennoy, I., Laraque, D., Kanem, N., Brown, G. and Mitchell, J. (1992) “Autism and developmen-tal abnormalities in children with perinatal cocaine exposure.” J. Natl. Med. Assoc. 84, 315—319.
  10. Moore, S.J., Turnpenny, P., Quinn, A., Glover, S., Lloyd, D.J., Montgomery, T. etal. (2000) “A clinical study of 57 children with fetal anticonvulsant syndromes.”J. Med. Genet. 37, 489—497.
  11. Schneider, T. and Przewlocki, R. (2005) “Behavioral alterations in rats prenatally exposed to valproic acid: animal model of autism.” Neuropsychopharmacology 30, 80—89.
  12. Hightower, J.M. and Moore, D. (2003) “Mercury levels in high-end consumers of fish.” Environ. Health Perspect. 111, 604-608.
  13. Carlsen, E., Giwercman, A., Keiding N. andSkakkebaek, N.E. (1992) “Evidence for decreasingquality of semen during past 50 years.” Brit. Med.J. 305, 609-613.
  14. Swan, S.H., Elkin, E.P. and Fenster, L. (2000) “The question of declining sperm density revisited: an analysis of 101 studies published 1934-1996.” Environ. Health Perspect. 108, 961-966.
  15. Telisman, S., Cvitkovic, P., Jurasovic, J., Pizent, A., Gavella, M. and Rocic, B. (2000) “Semen quality and reproductive endocrine function in relation to biomarkers of lead, cadmium, zinc, and copper in men.” Environ. Health Perspect. 108, 45-53.
  16. Cohen, D.J., Johnson, W.T. and Caparulo, B.K. (1976) “Pica and elevated blood lead level in autistic and atypical children.” Am.J. Dis. Child. 130, 47-48.
  17. Cohen, D.J., Paul, R., Anderson, G.M. and Harcherik, D.F. (1982) “Blood lead in autistic children.” Lancet 2, 94-95.
  18. Shearer, T.R., Larson, K., Neuschwander, J. and Gedney, B. (1982) “Minerals in the hair and nutrient intake of autistic children.” J. Autism Dev. Disord. 12, 25-34.
  19. Bithoney, W.G. (1986) “Elevated lead levels in children with nonorganic failure to thrive.” Pediatrics 78,891 -895.
  20. Accardo, P., Whitman, B., Caul, J. and Rolfe, U. (1988) “Autism and plumbism. A possible association.” Clin. Pediatr. (Phila.) 27, 41-44.
  21. Shannon, M.W. and Graef, J.W. (1992) “Lead intoxication in infancy.” Pediatrics 89, 87-90.
  22. Shannon, M. and Graef, J.W. (1996) “Lead intoxication in children with pervasive developmental disor-ders.”J Toxicol. Clin. Toxicol. 34, 177-181.
  23. Eppright, T.D., Sanfacon, J.A. and Horwitz, E.A. (1996) “Attention deficit hyperactivity disorder, infantile autism, and elevated blood-lead: a possible relationship.” MissouriMed. 93, 136-138.
  24. Kumar, A., Dey, P.K., Singla, P.N., Ambasht, R.S. and Upadhyay, S.K. (1998) “Blood lead levels inchildren with neurological disorders.”J. Trop. Pediatr. 44, 320-322.
  25. Coltman, C.A., Jr. (1969) “Pagophagia and iron lack.” J. Am. Med. Assoc. 207, 513-516.
  26. Denton, D. (1982) The Hunger for Salt. Berlin: Springer.
  27. Baldwin, D.R. and Marshall, W.J. (1999) “Heavy metal poisoning and its laboratory investigation.” Ann. Clin. Biochem. 36 (Pt 3), 267-300.
  28. Lidsky, T.I. and Schneider, J.S. (2005) “Autism and autistic symptoms associated with childhoodlead poi-soning.”J. Appl. Res. 5, 80-87.
  29. Hallaway, N. andStrauts, Z. (1995) TurningLeadinto Gold:HowHeavyMetalPoisoningCanAffectYour Child and How to Prevent and Treat It. Vancouver: New Start.
  30. Bernard, S., Enayati, A., Redwood, L., Roger, H. and Binstock, T. (2001) “Autism: a novel form ofmercury poisoning.” Med. Hypotheses 56, 462-471.
  31. Farris, F.F., Dedrick, R.L., Allen, P.V. and Smith, J.C. (1993) “Physiological model for the pharmaco-kinetics of methyl mercury in the growing rat.” Toxicol. Appl. Pharmacol. 119, 74-90.
  32. Suzuki, T., Hongo, T., Yoshinaga, J., Imai, H., Nakazawa, M., Matsuo, N. et al. (1993) “The hair-organ relationship in mercury concentration in contemporary Japanese.” Arch. Environ. Health 48, 221 -229.
  33. Wecker, L., Miller, S.B., Cochran, S.R., Dugger, D.L. andJohnson, W.D. (1985) “Trace element concentra-tions in hair from autistic children.” J. Ment. Defic. Res. 29 (Pt 1), 15-22.
  34. Ip, P., Wong, V., Ho, M., Lee, J. and Wong, W. (2004) “Mercury exposure in children with autistic spectrum disorder: case-control study.” J. ChildNeurol. 19, 431-434.
  35. Fido, A. and Al Saad, S. (2005) “Toxic trace elements in the hair of children with autism.” Autism 9,290-298.
  36. Audhya, T. (2004) “Nutritional intervention in autism.” Proc. Autism 1. Conf. June 28. Online at: http://www.fltwood.com/onsite/autism/2004/03.shtml
  37. Adams, J.B., Romdalvik, J., Ramanujam, V.M.S. and Legator, M. (2003) “Research programs: current projects. Baby tooth study.” Autism/Aspergers Research Program at Arizona State University. http://www .eas.asu.edu/~autism/Research/Current.html
  38. Gonzalez-Ramirez, D., Maiorino, R.M., Zuniga-Charles, M., Xu, Z., Hurlbut, K.M., Junco-Munoz, P. etal (1995) “Sodium 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonate challenge test for mercury in humans: II. Urinarymercury, porphyrins and neurobehavioral changes ofdental workers in Monterrey, Mexico.” J. Pharmacol.Exp. Ther. 272, 264-274.
  39. Woods, J.S., Martin, M.D., Naleway, C.A. and Echeverria, D. (1993) “Urinary porphyrin profiles as a biomarker of mercury exposure: studies on dentists with occupational exposure to mercury vapor.” J. Toxicol. Environ. Health 40, 235 -246.
  40. Pingree, S.D., Simmonds, P.L., Rummel, K.T. and Woods, J.S. (2001) “Quantitative evaluation of urinary porphyrins as a measure of kidney mercury content and mercury body burden during prolonged methylmercury exposure in rats.” Toxicol. Sci. 61 , 234-240.
  41. Rosen, J.F. and Markowitz, M.E. (1993) “Trends in the management of childhood lead poisonings.” Neurotoxicology14, 211 -217.
  42. Nataf, R., Skorupka, C., Amet, L., Lam, A., Springbett, A. and Lathe, R. (2005) “Porphyrinuria in child-hood autistic disorder.” Submitted for publication.
  43. Woods, J.S. (1996) “Altered porphyrin metabolism as a biomarker of mercury exposure and toxicity.” Can. J. Physiol. Pharmacol. 74, 210-215.
  44. Wang, J.P., Qi, L., Zheng, B., Liu, F., Moore, M.R. andNg, J.C. (2002) “Porphyrins as early biomarkers for arsenic exposure in animals and humans.” Celi Mol. Biol. (Noisy.-le-grand) 48, 835-843.
  45. Marks, G.S., Zelt, D.T. and Cole, S.P. (1982) “Alterations in the heme biosynthetic pathway as an index of exposure to toxins.” Can. J. Physiol. Pharmacol. 60, 1017-1026.
  46. Hill, R.H. (1985) “Effects ofpolyhalogenated aromatic compounds on porphyrin metabolism.” Environ.Health Perspect. 60, 139-143.
  47. Holmes, A.S., Blaxill, M.F. and Haley, B.E. (2003) “Reduced levels of mercury in first baby haircuts of autistic children.” Int.J. Toxicol. 22, 277-285.
  48. Juul-Dam, N., Townsend, J. and Courchesne, E. (2001) “Prenatal, perinatal, and neonatal factors in autism, pervasive developmental disorder-not otherwise specified, and the general population.” Pediatrics 107, E63.
  49. Lonsdale, D., Shamberger, R.J. and Audhya, T. (2002) “Treatment of autism spectrum children with thiamine tetrahydrofurfuryl disulfide: a pilot study.” Neuroendocrinol. Lett. 23, 303 -308.
  50. Bradstreet, J. (2003) “A case control study of mercury burden in children with autistic spectrum disor-ders.” J. Am. Phys. Surg. 8, 76-79.
  51. Holmes, A.S. (2003) Chelation ofMercury for the Treatment ofAutism. http://www.healing-arts.org /children/holmes.htm
  52. Myers, G.J., Davidson, P.W., Palumbo, D., Shamlaye, C., Cox, C., Cernichiari, E. etal. (2000) “Secondary analysis from the Seychelles Child Development Study: the child behavior checklist.” Environ. Res. 84,12-19.
  53. Grandjean, P., Weihe, P. and White, R.F. (1995) “Milestone development in infants exposed to methylmercury from human milk.” Neurotoxicology16, 27-33.
  54. Steuerwald, U., Weihe, P., Jorgensen, P.J., Bjerve, K., Brock, J., Heinzow, B. etal. (2000) “Maternal seafood diet, methylmercury exposure, and neonatal neurologic function.” J. Pediatr. 136, 599-605.
  55. Hu, L.-W., Bernard, J.A. and Che, J. (2003) “Neutron activation analysis of hair samples for the identifica­tion of autism.” Trans. Am. Nuclear Soc. 89, 16-20.
  56. Adams, J.B. and Romdalvik, J. (2004) Arizona State University: Autism Baby Hair Study. http://www .bridges4kids.org/articles/8-04/AZ7-04.html
  57. Adams, J.B. (2004) “A review of the autism-mercury connection.” Conference presentation, Proc. Ann. Meeting Autism Soc. America.
  58. Grandjean, P., Jorgensen, P.J. andWeihe, P. (1994) “Human milkas asource of methylmercury exposure in infants.” Environ. Health Perspect. 102, 74-77.
  59. 59 . Brouwer, O. F. , Onkenhout, W. , Edelbroek, P.M. , de Kom, J. F., de Wolff, F.A. and Peters, A. C. (1992) “Increased neurotoxicity of arsenic in methylenetetrahydrofolate reductase deficiency.” Clin. Neurol. Neurosurg. 94, 307-310.
  60. Kang, S.S., Zhou, J., Wong, P.W., Kowalisyn, J. and Strokosch, G. (1988) “Intermediate homocysteinemia: a thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase.” Am. J. Hum. Genet. 43, 414-421.
  61. Frosst, P., Blom, H.J., Milos, R., Goyette, P., Sheppard, C.A., Matthews, R.G. et al. (1995) “A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase.” Nat. Genet. 10, 111-113.
  62. Rozen, R. (1996) “Molecular genetics of methylenetetrahydrofolate reductase deficiency.” J. Inherit. Metab. Dis. 19, 589—594.
  63. Dean, J.C., Moore, S.J., Osborne, A., Howe, J. and Turnpenny, P.D. (1999) “Fetal anticonvulsant syndrome and mutation in the maternal MTHFR gene.” Clin. Genet. 56, 216—220.
  64. Boris, M., Goldblatt, A., Galanko, J. and James, S.J. (2004) “Association of MTHFR gene variants with autism.”/ Am. Phys. Surg. 9, 106—108.
  65. Walsh, T.J., Usman, A. and Tarpey, J. (2001) “Disordered metal metabolism in a large autism population.” Proc. Am. Psychol. Assoc. Conf. New Orleans. http://www.hriptc.org/metal_autism.html
  66. Serajee, F.J., Nabi, R., Zhong, H. and Huq, M. (2004) “Polymorphisms in xenobiotic metabolism genes and autism.”/ Child Neurol. 19, 413—417.
  67. Woods, J.S., Echeverria, D., Heyer, N.J., Simmonds, P.L., Wilkerson, J. and Farin, F.M. (2005) “The associa-tion between genetic polymorphisms ofcoproporphyrinogen oxidase and an atypical porphyrinogenic response to mercury exposure in humans.” Toxicol. Appl. Pharmacol. 206, 113—120.
  68. Brown, A.W., Aldridge, W.N., Street, B.W. and Verschoyle, R.D. (1979) “The behavioral and neuro-pathologic sequelae of intoxication by trimethyltin compounds in the rat.” Am.J. Pathol. 97, 59—82.
  69. Kutscher, C.L. (1992) “A morphometric analysis of trimethyltin-induced change in rat brain using the Timm technique.” Brain Res. Bull. 28, 519—527.
  70. Dyer, R.S., Deshields, T.L. and Wonderlin, W.F. (1982) “Trimethyltin-induced changes in gross morphol-ogy of the hippocampus.” Neurobehav. Toxicol. Teratol. 4, 141—147.
  71. Chang, L.W., Tiemeyer, T.M., Wenger, G.R. and McMillan, D.E. (1982) “Neuropathology ofmouse hip-pocampus in acute trimethyltin intoxication.” Neurobehav. Toxicol. Teratol. 4, 149—156.
  72. Ruppert, P.H., Walsh, T.J., Reiter, L.W. and Dyer, R.S. (1982) “Trimethyltin-induced hyperactivity: time course and pattern.” Neurobehav. Toxicol. Teratol. 4, 135 —139.
  73. Miller, D.B. and O’Callaghan, J.P. (1984) “Biochemical, functional and morphological indicators of neurotoxicity: effects of acute administration of trimethyltin to the developing rat.”J Pharmacol. Exp. Ther. 231, 744—751.
  74. Paule, M.G., Reuhl, K., Chen, J.J., Ali, S.F. and Slikker, W., Jr. (1986) “Developmental toxicology oftrimethyltin in the rat.” Toxicol. Appl. Pharmacol. 84, 412—417.
  75. Robertson, D.G., Gray, R.H. and de la Iglesia, F.A. (1987) “Quantitative assessment of trimethyltin induced pathology of the hippocampus.” Toxicol. Pathol. 15, 7—17.
  76. Ishida, N., Akaike, M., Tsutsumi, S., Kanai, H., Masui, A., Sadamatsu, M. et al. (1997) “Trimethyltin syndrome as a hippocampal degeneration model: temporal changes and neurochemical features ofseizure susceptibility and learning impairment.” Neuroscience 81, 1183—1191.
  77. Tsunashima, K., Sadamatsu, M., Takahashi, Y., Kato, N. and Sperk, G. (1998) “Trimethyltin intoxication induces marked changes in neuropeptide expression in the rat hippocampus.” Synapse29, 333—342.
  78. Fiedorowicz, A., Figiel, I., Kaminska, B., Zaremba, M., Wilk, S. and Oderfeld-Nowak, B. (2001) “Dentate granule neuron apoptosis and glia activation in murine hippocampus induced by trimethyltin exposure.”Brain Res. 912, 116—127.
  79. Bruccoleri, A., Pennypacker, K.R. and Harry, G.J. (1999) “Effect ofdexamethasone on elevated cytokine mRNA levels in chemical-induced hippocampal injury.” J. Neurosci. Res. 57, 916—926.
  80. Bruccoleri, A., Brown, H. and Harry, G.J. (1998) “Cellular localization and temporal elevation oftumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 alpha, and transforming growth factor-beta 1 mRNA in hippocampal injury response induced by trimethyltin.” J. Neurochem. 71, 1577—1587.
  81. Brown, A.W., Verschoyle, R.D., Street, B.W., Aldridge, W.N. and Grindley, H. (1984) “The neurotoxicityof trimethyltin chloride in hamsters, gerbils and marmosets.” J. Appl. Toxicol. 4, 12—21.
  82. Gozzo, S., Perretta, G., Monaco, V., Andreozzi, U. and Rossiello, E. (1993) “The neuropathology of trimethyltin in the marmoset (Callithrix jacchus) hippocampal formation.” Ecotoxicol. Environ. Saf. 26, 293—301.
  83. Rey, C., Reinecke, H.J. and Besser, R. (1984) “Methyltin intoxication in six men; toxicologic and clinical aspects.” Vet. Hum. Toxicol. 26, 121—122.
  84. Besser, R., Kramer, G., Thumler, R., Bohl, J., Gutmann, L. and Hopf, H.C. (1987) “Acute trimethyltin limbic-cerebellar syndrome.” Neurology 37, 945—950.
  85. van Heijst, A.N.P. (1993) “Trimethyltin compounds.” Int. Prog. Chem. Safety Group: Poisons Information Monograph G019. http://www.inchem.org/documents/pims/chemical/pimg019.htm
  86. Kreyberg, S., Torvik, A., Bjorneboe, A., Wiik-Larsen, W. and Jacobsen, D. (1992) “Trimethyltin poison-ing: report ofa case with postmortem examination.” Clin. Neuropathol. 11 , 256-259.
  87. Aschner, M. and Aschner, J.L. (1992) “Cellular and molecular effects oftrimethyltin and triethyltin: rele-vance to organotin neurotoxicity.” Neurosci. Biobehav. Rev. 16, 427-435.
  88. Thompson, T.A., Lewis, J.M., Dejneka, N.S., Severs, W.B., Polavarapu, R. and Billingsley, M.L. (1996)”Induction of apoptosis by organotin compounds in vitro: neuronal protection with antisense oligonucleotides directed against stannin.” J. Pharmacol. Exp. Ther. 276, 1201 -1216.
  89. Doctor, S.V., Costa, L.G. and Murphy, S.D. (1982) “Effect of trimethyltin on chemically-induced seizures.” Toxicol. Lett. 13, 217-223.
  90. Wenger, G.R., McMillan, D.E. and Chang, L.W. (1984) “Behavioral effects oftrimethyltin in two strains ofmice. I. Spontaneous motor activity.” Toxicol. Appl. Pharmacol. 73, 78-88.
  91. Isaacson, R.L. (2002) “Unsolved mysteries: the hippocampus.” Behav. Cogn. Neurosci. Rev. 1, 87-107.
  92. Ishido, M., Masuo, Y., Oka, S., Kunimoto, M. and Morita, M. (2002) “Application ofsupermex system to screen behavioral traits produced by tributyltin in the rat.” J. Health Sci. 48, 451 -454.
  93. Reiter, L.W. and Ruppert, P.H. (1984) “Behavioral toxicity of trialkyltin compounds: a review.” Neurotoxicology5, 177-186.
  94. Reuhl, K.R. and Cranmer, J.M. (1984) “Developmental neuropathology of organotin compounds.” Neurotoxicology5, 187-204.
  95. Chang, L.W. (1990) “The neurotoxicology and pathology of organomercury, organolead, and organ-otin.”J. Toxicol. Sci. 15, Suppl 4, 125-151.
  96. Koczyk, D. (1996) “How does trimethyltin affect the brain? Facts and hypotheses.” Acta Neurobiol. Exp. (Wars.) 56, 587-596.
  97. Swartzwelder, H.S., Holahan, W. and Myers, R.D. (1983) “Antagonism by d-amphetamine of trim-ethyltin-induced hyperactivity evidence toward an animal model of hyperkinetic behavior.” Neuro-pharmacology 22, 1049-1054.
  98. Young, J.S. and Fechter, L.D. (1986) “Trimethyltin exposure produces an unusual form oftoxic auditory damage in rats.” Toxicol. Appl. Pharmacol. 82, 87-93.
  99. Eastman, C.L., Young, J.S. and Fechter, L.D. (1987) “Trimethyltin ototoxicity in albino rats.” Neurotoxicol.Teratol. 9, 329-332.
  100. Hoeffding, V. and Fechter, L.D. (1991) “Trimethyltin disrupts auditory function and cochlear morphol-ogy in pigmented rats.” Neurotoxicol. Teratol. 13, 135-145.
  101. Tang, X.J., Lai, G.C., Huang, J.X., Li, L.Y., Deng, Y.Y., Yue, F. et al. (2002) “Studies on hypokalemiainduced by trimethyltin chloride.” Biomed. Environ. Sci. 15, 16-24.
  102. Chang, L.W. (1984) “Hippocampal lesions induced by trimethyltin in the neonatal rat brain.” Neuro-toxicology5, 205-215.
  103. Swartzwelder, H.S., Dyer, R.S., Holahan, W. and Myers, R.D. (1981) “Activity changes in rats following acute trimethyltin exposure.” Neurotoxicology2, 589-593.
  104. Miller, D.B., Eckerman, D.A., Krigman, M.R. and Grant, L.D. (1982) “Chronic neonatal organotin exposure alters radial-arm maze performance in adult rats.” Neurobehav. Toxicol. Teratol. 4, 185 -190.
  105. Walsh, T.J., Gallagher, M., Bostock, E. and Dyer, R.S. (1982) “Trimethyltin impairs retention ofa passive avoidance task.” Neurobehav. Toxicol. Teratol. 4, 163-167.
  106. Messing, R.B., Bollweg, G., Chen, Q. and Sparber, S.B. (1988) “Dose-specific effects oftrimethyltin poi-soning on learning and hippocampal corticosterone binding.” Neurotoxicology9, 491 -502.
  107. Walsh, T.J., McLamb, R.L. and Tilson, H.A. (1984) “Organometal-induced antinociception: a time- and dose-response comparison oftriethyl and trimethyl lead and tin.” Toxicol. Appl. Pharmacol. 73, 295 -299.
  108. Dyer, R.S., Wonderlin, W.F. and Walsh, T.J. (1982) “Increased seizure susceptibility following tri-methyltin administration in rats.” Neurobehav. Toxicol. Teratol. 4, 203 -208.
  109. Sloviter, R.S., von Knebel, D.C., Walsh, T.J. and Dempster, D.W. (1986) “On the role ofseizure activityin the hippocampal damage produced by trimethyltin.” Brain Res. 367, 169-182.
  110. Johnson, C.T., Dunn, A.R. and Swartzwelder, H.S. (1984) “Disruption oflearned and spontaneous alter-nation in the rat by trimethyltin: chronic effects.” Neurobehav. Toxicol. Teratol. 6, 337-340.
  111. Stanton, M.E., Jensen, K.F. and Pickens, C.V. (1991) “Neonatal exposure to trimethyltin disrupts spatial delayed alternation learning in preweanling rats.” Neurotoxicol. Teratol. 13, 525-530.
  112. Dyer, R.S., Howell, W.E. and Wonderlin, W.F. (1982) “Visual system dysfunction following acute trimethyltin exposure in rats.” Neurobehav. Toxicol. Teratol. 4, 191 —195.
  113. Yanofsky, N.N., Nierenberg, D. and Turco, J.H. (1991) “Acute short-term memory loss from trimethyltin exposure.”J. Emerg. Med. 9, 137—139.
  114. Gale, N.L., Adams, C.D., Wixson, B.G., Loftin, K.A. and Huang, Y.W. (2002) “Lead concentrations in fish and river sediments in the old lead belt ofMissouri.” Environ. Sci. Technol. 36, 4262—4268.
  115. Petit, T.L., Alfano, D.P. and LeBoutillier, J.C. (1983) “Early lead exposure and the hippocampus: a review and recent advances.” Neurotoxicology 4, 79—94.
  116. Munoz, C., Garbe, K., Lilienthal, H. and Winneke, G. (1988) “Significance of hippocampal dysfunction in low level lead exposure of rats.” Neurotoxicol. Teratol. 10, 245—253.
  117. Lorenzo, A.V., Gewirtz, M. and Averill, D. (1978) “CNS lead toxicity in rabbit offspring.” Environ. Res. 17, 131—150.
  118. Bondy, S.C., Hong, J.S., Tilson, H.A. andWalsh, T.J. (1985) “Effects of triethyl lead on hot-plate respon-siveness and biochemical properties ofhippocampus.” Pharmacol. Biochem. Behav. 22, 1007—1011.
  119. Moreira, E.G., Vassilieff, I. and Vassilieff, V.S. (2001) “Developmental lead exposure: behavioral alter-ations in the short and long term.” Neurotoxicol. Teratol. 23, 489—495.
  120. Stiles, K.M. and Bellinger, D.C. (1993) “Neuropsychological correlates of low-level lead exposure in school-age children: a prospective study.” Neurotoxicol. Teratol. 15, 27—35.
  121. IARC (1987) “Fluorides (inorganic) used in drinking water.” International Agency for Research on Cancer (IARC) Monographs Programme on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Supplement 7, 208. http://www-cie.iarc.fr/htdocs/monographs/suppl7/fluorides.html
  122. Wilkinson, R.R. (1984) “Technoeconomic and environmental assessment of industrial organotin com-pounds.” Neurotoxicology 5, 141—158.
  123. Hoch, M. (2001) “Organotin compounds in the environment — an overview.” Appl. Geochem. 16,719—743.
  124. Borghi, V. and Porte, C. (2002) “Organotin pollution in deep-sea fish from the northwestern Mediterra-nean.” Environ. Sci. Technol. 36, 4224—4228.
  125. Goldman, L.R. and Shannon, M.W. (2001) “Technical report: mercury in the environment: implications for pediatricians.” Pediatrics 108, 197—205.
  126. Falter, R. andScholer, H.F. (1994) “Determination of methyl-, ethyl-, phenyl and total mercury in Neckar River fish.” Chemosphere29, 1333—1338.
  127. Burger, J. and Campbell, K.R. (2004) “Species differences in contaminants in fish on and adjacent to the Oak Ridge Reservation, Tennessee.” Environ. Res. 96, 145—155.
  128. Johnsson, C., Sallsten, G., Schutz, A., Sjors, A. and Barregard, L. (2004) “Hair mercurylevels versus fresh-water fish consumptionin householdmembers ofSwedish anglingsocieties.” Environ. Res. 96, 257—263.
  129. United Nations Environment Program (2003) Global Mercury Assessment Report; Mercury Levels in Fish/ Shellfish in Different Regions of the World. Online at http://www.chem.unep.ch/mercury/Report/GMA-report-TOC.htm, Chapter 4, Table 0.5.
  130. Geier, D.A. and Geier, M.R. (2004) “A comparative evaluation ofthe effects ofMMR immunization and mercury doses from thimerosal-containing childhood vaccines on the population prevalence ofautism.” Med. Sci. Monit. 10, I33—139.
  131. Verstraeten, T., Davis, R.L., DeStefano, F., Lieu, T.A., Rhodes, P.H., Black, S.B. et al. (2003) “Safety of thimerosal-containing vaccines: a two-phased study of computerized health maintenance organization databases.” Pediatrics 112, 1039—1048.
  132. Mulder, E.J., Anderson, G.M., Kema, I.P., de Bildt, A., van Lang, N.D., den Boer, J.A. et al. (2004) “Platelet serotonin levels in pervasive developmental disorders and mental retardation: diagnostic group differ-ences, within-group distribution, and behavioral correlates.” J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 43,491 —499.
  133. Grandjean, P., White, R.F., Weihe, P. and Jorgensen, P.J. (2003) “Neurotoxic risk caused by stable and variable exposure to methylmercury from seafood.” Ambul. Pediatr. 3, 18—23.
  134. Murata, K., Weihe, P., Budtz-Jorgensen, E., Jorgensen, P.J. and Grandjean, P. (2004) “Delayed brainstem auditory evoked potential latencies in 14-year-old children exposed to methylmercury.” J. Pediatr. 144,177—183.
  135. 135. Marsh, D.O., Clarkson, T.W., Cox, C., Myers, G.J., Amin-Zaki, L. and Al Tikriti, S. (1987) “Fetal methylmercury poisoning. Relationship between concentration in single strands of maternal hair and child effects.” Arch. Neurol. 44, 1017-1022.
  136. Harada, M. (1995) “Minamata disease: methylmercury poisoning in Japan caused by environmental pol-lution.” Crit. Rev. Toxicol. 25, 1 -24.
  137. Iesato, K., Wakashin, M., Wakashin, Y. and Tojo, S. (1977) “Renal tubular dysfunction in Minamata disease. Detection of renal tubular antigen and beta-2-microglobin in the urine.” Ann. Intern. Med. 86, 731-737.
  138. Chrysochoou, C., Rutishauser, C., Rauber-Luthy, C., Neuhaus, T., Boltshauser, E. and Superti-Furga, A. (2003) “An 11-month-old boy with psychomotor regression and auto-aggressive behaviour.” Eur. J. Pediatr. 162, 559-561.
  139. Korogi, Y., Takahashi, M., Sumi, M., Hirai, T., Okuda, T., Shinzato, J. et al. (1994) “MR imaging ofMinamata disease: qualitative and quantitative analysis.” Radiat. Med. 12, 249-253.
  140. Korogi, Y., Takahashi, M., Okajima, T. and Eto, K. (1998) “MR findings ofMinamata disease – organic mercury poisoning.” J. Magn. Reson. Imaging8, 308-316.
  141. Moller-Madsen, B. and Danscher, G. (1991) “Localization of mercury in CNS of the rat. IV. The effect of selenium on orally administered organic andinorganic mercury.” Toxicol.Appl. Pharmacol. 108,457-473.
  142. Sakamoto, M., Kakita, A., Wakabayashi, K., Takahashi, H., Nakano, A. and Akagi, H. (2002) “Evaluation ofchanges in methylmercury accumulation in the developing rat brain and its effects: a study with con-secutive and moderate dose exposure throughout gestation andlactation periods.” BrainRes. 949,5 1-59.
  143. Cicmanec, J.L. (1996) “Comparison offour human studies of perinatal exposure to methylmercury for use in risk assessment.” Toxicology111 , 157-162.
  144. Shenker, B.J., Guo, T.L. and Shapiro, I.M. (2000) “Mercury-induced apoptosis in human lymphoid cells: evidence that the apoptotic pathway is mercurial species dependent.” Environ. Res. 84, 89-99.
  145. Magos, L., Brown, A.W., Sparrow, S., Bailey, E., Snowden, R.T. and Skipp, W.R. (1985) “The comparative toxicology of ethyl- and methylmercury.” Arch. Toxicol. 57, 260-267.
  146. Lehotzky, K., Szeberenyi, J.M., Ungvary, G. and Kiss, A. (1988) “Behavioral effects of prenatal methoxy-ethyl-mercury chloride exposure in rat pups.” Neurotoxicol. Teratol. 10, 471 -474.
  147. Pichichero, M.E., Cernichiari, E., Lopreiato, J. and Treanor, J. (2002) “Mercury concentrations and metab-olism ininfants receiving vaccines containing thiomersal: a descriptivestudy.”Lancet360, 1737-1741.
  148. Ueha-Ishibashi, T., Oyama, Y., Nakao, H., Umebayashi, C., Nishizaki, Y., Tatsuishi, T. et al. (2004) “Effect of thimerosal, a preservative in vaccines, on intracellular Ca2+ concentration of rat cerebellar neurons.” Toxicology 195, 77-84.
  149. Burbacher, T.M., Shen, D.D., Liberato, N., Grant, K.S., Cernichiari, E. and Clarkson, T. (2005) “Compari-son ofblood and brain mercury levels in infant monkeys exposed to methylmercury or vaccines contain-ing thimerosal.” Environ. Health Perspect. 113, 1015-1021.
  150. Havarinasab, S., Haggqvist, B., Bjorn, E., Pollard, K.M. and Hultman, P. (2005) “Immunosuppressive and autoimmune effects of thimerosal in mice.” Toxicol. Appl. Pharmacol. 204, 109-121.
  151. Haggqvist, B., Havarinasab, S., Bjorn, E. and Hultman, P. (2005) “The immunosuppressive effect of methylmercurydoes not preclude development ofautoimmunityin geneticallysusceptible mice.” Toxicology208, 149-164.
  152. Hornig, M., Chian, D. and Lipkin, W.I. (2004) “Neurotoxic effects of postnatal thimerosal are mouse strain dependent.” Mol. Psychiatry9, 833-845.
  153. Miu, A.C., Andreescu, C.E., Vasiu, R. and Olteanu, A.I. (2003) “A behavioral and histological studyofthe effects of long-term exposure of adult rats to aluminum.” Int. J. Neurosci. 113, 1197-1211.
  154. Offit, P.A. andJew, R.K. (2003) “Addressing parents’ concerns: do vaccines contain harmful preservatives, adjuvants, additives, or residuals?” Pediatrics 112, 1394-1397.
  155. Golub, M.S. and Germann, S.L. (2001) “Long-term consequences of developmental exposure to aluminum in a suboptimal diet for growth and behavior ofSwiss Webster mice.” Neurotoxicol. Teratol. 23,365 -372.
  156. Golub, M.S., Gershwin, M.E., Donald, J.M., Negri, S. and Keen, C.L. (1987) “Maternal and developmen-tal toxicity of chronic aluminum exposure in mice.” Fundam. Appl. Toxicol. 8, 346-357.
  157. Ministry of Agriculture, F.a.F.U. (1999) “The 1997 total diet study: aluminium, arsenic, cadmium, chromium, copper, lead, mercury, nickel, selenium, tin and zinc.” Food Surveillance Information Sheet 191 .
  158. Petit, T.L. and LeBoutillier, J.C. (1986) “Zincdeficiency in the postnatal rat: implications for lead toxicity.” Neurotoxicology 7, 237—246.
  159. Hunt, C.D. and Idso, J.P. (1995) “Moderate copper deprivation during gestation and lactation affects dentate gyrus and hippocampal maturation in immature male rats.”J. Nutr. 125, 2700—2710.
  160. Latif, A., Heinz, P. and Cook, R. (2002) “Iron deficiency in autism and Asperger syndrome.” Autism 6, 103—114.
  161. Rao, R., de Ungria, M., Sullivan, D., Wu, P., Wobken, J.D., Nelson, C.A. etal. (1999) “Perinatal brain iron deficiency increases the vulnerability of rat hippocampus to hypoxic ischemic insult.” J. Nutr. 129,199 —206.
  162. Bradman, A., Eskenazi, B., Sutton, P., Athanasoulis, M. and Goldman, L.R. (2001) “Iron deficiencyassoci-ated with higher blood lead in children living in contaminated environments.” Environ. Health Perspect. 109, 1079—1084.
  163. Rayman, M.P. (2000) “The importance of selenium to human health.” Lancet356, 233—241.
  164. Whanger, P.D. (2001) “Selenium and the brain: a review.” Nutr. Neurosci. 4, 81 —97.
  165. Kryukov, G.V., Castellano, S., Novoselov, S.V., Lobanov, A.V., Zehtab, O., Guigo, R. etal. (2003) “Charac-terization of mammalian selenoproteomes.” Science 300, 1439—1443.
  166. Arthur, J.R. (2000) “The glutathione peroxidases.” CellMol. LifeSci. 57, 1825—1835.
  167. Schomburg, L., Schweizer, U., Holtmann, B., Flohe, L., Sendtner, M. and Kohrle, J. (2003) “Gene disrup-tion discloses role of selenoprotein P in selenium delivery to target tissues.” Biochem.J. 370, 397—402.
  168. Sasakura, C. and Suzuki, K.T. (1998) “Biological interaction between transition metals (Ag, Cd and Hg), selenide/sulfide and selenoprotein P.”J. Inorg. Biochem. 71, 159—162.
  169. Hill, K.E., Zhou, J., McMahan, W.J., Motley, A.K. andBurk, R.F. (2004) “Neurological dysfunction occurs in mice with targeted deletion of the selenoprotein P gene.” J. Nutr. 134, 157—161.
  170. Morimoto, K., Iijima, S. and Koizumi, A. (1982) “Selenite prevents the induction of sister-chromatid exchanges by methyl mercury and mercuric chloride in human whole-blood cultures.” Mutat. Res. 102,183 —192.
  171. Frisk, P., Wester, K., Yaqob, A. and Lindh, U. (2003) “Selenium protection against mercury-induced apoptosis and growth inhibition in cultured K-562 cells.” Biol. Trace Elem. Res. 92, 105—114.
  172. Satoh, H., Yasuda, N. and Shimai, S. (1985) “Development of reflexesin neonatal mice prenatally exposed to methylmercury and selenite.” Toxicol. Lett. 25, 199—203.
  173. Watanabe, C., Yin, K., Kasanuma, Y. and Satoh, H. (1999) “In utero exposure to methylmercury and Se deficiency converge on the neurobehavioral outcome in mice.” Neurotoxicol. Teratol. 21 , 83—88.
  174. James, S.J., Slikker, W., III, Melnyk, S., New, E., Pogribna, M. and Jernigan, S. (2005) “Thimerosal neurotoxicity is associated with glutathione depletion: protection with glutathione precursors.” Neurotoxicology 26, 1 —8.
  175. Yorbik, O., Sayal, A., Akay, C., Akbiyik, D.I. andSohmen, T. (2002) “Investigation of antioxidant enzymes in children with autistic disorder.” Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 67, 341 —343.
  176. Weber, G.F., Maertens, P., Meng, X.Z. and Pippenger, C.E. (1991) “Glutathione peroxidase deficiency and childhood seizures.” Lancet 337, 1443—1444.
  177. Ramaekers, V.T., Calomme, M., Vanden Berghe, D. and Makropoulos, W. (1994) “Selenium deficiency triggering intractable seizures.” Neuropediatrics 25, 217—223.
  178. Esworthy, R.S., Binder, S.W., Doroshow, J.H. and Chu, F.F. (2003) “Microflora trigger colitis in mice defi-cient in selenium-dependent glutathione peroxidase and induce Gpx2 gene expression.” Biol. Chem. 384,597 —607.
  179. 179. Chu, F.F., Esworthy, R.S., Chu, P.G., Longmate, J.A., Huycke, M.M., Wilczynski, S. et al. (2004) “Bacteria-induced intestinal cancer in mice with disrupted Gpx1 and Gpx2 genes.” Cancer Res. 64,962—968.
  180. Adams, J.B., Holloway, C.E., George, F. and Quig, D. (2003) “Toxic metals and essential metals in the hair of children with autism and their mothers.” DAN! Conference,3—5 October. Online at: http://www .autismwebsite.com/ari/dan/adams1.htm
  181. Donnelly, S., Loscher, C.E., Lynch, M.A. and Mills, K.H. (2001) “Whole-cell but not acellular pertussis vaccines induce convulsive activity in mice: evidence of a role for toxin-induced interleukin-1beta in a new murine model for analysis ofneuronal side effects ofvaccination.” Infect. Immun. 69, 4217—4223.
  182. 182. Braun, J.S., Sublett, J.E., Freyer, D., Mitchell, T.J., Cleveland, J.L., Tuomanen, E.I. et al. (2002) “Pneumococcal pneumolysin and H(2)O(2) mediate brain cell apoptosis during meningitis.” J. Clin. Invest.109, 19-27.
  183. 183. Visser, P.J., Krabbendam, L., Verhey, F.R., Hofman, P.A., Verhoeven, W.M., Tuinier, S. et al. (1999) “Brain
    correlates of memory dysfunction in alcoholic Korsakoff’s syndrome.”J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 67,774-778.
  184. Martin, P.R., Singleton, C.K. and Hiller-Sturmhofel, S. (2003) “The role of thiamine deficiency in alco-holic brain disease.” Alcohol Res. Health 27, 134-142.
  185. Kurth, C., Wegerer, V., Reulbach, U., Lewczuk, P., Kornhuber, J., Steinhoff, B.J. et al. (2004) “Analysis of hippocampal atrophy in alcoholic patients by a Kohonen feature map.” Neuroreport 15, 367-371.
  186. den Heijer, T., Vermeer, S.E., Clarke, R., Oudkerk, M., Koudstaal, P.J., Hofman, A. et al. (2003) “Homocysteine and brain atrophy on MRI of non-demented elderly.” Brain 126, 170-175.
  187. Watanabe, A. (1998) “Cerebral changes in hepatic encephalopathy.” J. Gastroenterol. Hepatol. 13,752-760.
  188. 188. Shapre, L.G., Olney, J.W., Ohlendorf, C., Lyss, A., Zimmerman, M. and Gale, B. (1975) “Brain damage and
    associated behavioral deficits following the administration of L-cysteine to infant rats.” Pharmacol.Biochem. Behav. 3, 291 -298.
  189. Streck, E.L., Bavaresco, C.S., Netto, C.A. and Wyse, A.T. (2004) “Chronic hyperhomocysteinemia provokes a memory deficit in rats in the Morris water maze task.” Behav. Brain Res. 153, 377-381.
  190. Kubova, H., Folbergrova, J. and Mares, P. (1995) “Seizures induced by homocysteine in rats during ontogenesis.” Epilepsia 36, 750-756.
  191. Stoltenburg-Didinger, G. (1994) “Neuropathology of the hippocampus and its susceptibility to neuro-toxic insult.” Neurotoxicology15, 445-450.
  192. Zola-Morgan, S., Squire, L.R., Rempel, N.L., Clower, R.P. and Amaral, D.G. (1992) “Enduring memory impairment in monkeys after ischemic damage to the hippocampus.” J. Neurosci. 12, 2582-2596.
  193. DeLong, G.R. and Heinz, E.R. (1997) “The clinical syndrome ofearly-life bilateral hippocampal sclero-sis.” Ann. Neurol. 42, 11 -17.
  194. Takeda, A. (2000) “Movement of zinc and its functional significance in the brain.” Brain Res. Rev. 34,137-148.
  195. Scheuhammer, A.M. and Cherian, M.G. (1982) “The regional distribution oflead in normal rat brain.” Neurotoxicology3, 85-92.
  196. Pellmar, T.C., Fuciarelli, A.F., Ejnik, J.W., Hamilton, M., Hogan, J., Strocko, S. et al. (1999) “Distribution of uranium in rats implanted with depleted uranium pellets.” Toxicol. Sci. 49, 29-39.
  197. Feng, W., Wang, M., Li, B., Liu, J., Chai, Z., Zhao, J. et al. (2004) “Mercury and trace element distribution in organic tissues and regional brain offetal rat after in utero and weaning exposure to lowdose ofinorganic mercury.” Toxicol. Lett. 152, 223-234.
  198. Cook, L.L., Stine, K.E. and Reiter, L.W. (1984) “Tin distribution in adult rat tissues after exposure to trimethyltin and triethyltin.” Toxicol. Appl. Pharmacol. 76, 344-348.
  199. Naeve, G.S., Vana, A.M., Eggold, J.R., Kelner, G.S., Maki, R., Desouza, E.B. et al. (1999) “Expression profile ofthe copper homeostasis gene, rAtox1, in the rat brain.” Neuroscience 93, 1179-1187.
  200. Kobayashi, M., Takamatsu, K., Saitoh, S., Miura, M. and Noguchi, T. (1992) “Molecular cloning of hippocalcin, a novel calcium-binding protein of the recovering family exclusively expressed in hippo-campus.” Biochem. Biophys. Res. Commun. 189, 511 -517.
  201. Masters, B.A., Quaife, C.J., Erickson, J.C., Kelly, E.J., Froelick, G.J., Zambrowicz, B.P. et al. (1994) “Metallothionein III is expressed in neurons that sequester zinc in synaptic vesicles.” J. Neurosci. 14,5844-5857.
  202. Palumaa, P., Eriste, E., Njunkova, O., Pokras, L., Jornvall, H. and Sillard, R. (2002) “Brain-specific metallothionein-3 has higher metal-binding capacity than ubiquitous metallothioneins and binds metals noncooperatively.” Biochemistry41 , 6158-6163.
  203. Toggas, S.M., Krady, J.K. and Billingsley, M.L. (1992) “Molecular neurotoxicologyoftrimethyltin: identi­fication ofstannin, a novel protein expressed in trimethyltin-sensitive cells.” Mol. Pharmacol. 42,44-56.
  204. Dejneka, N.S., Patanow, C.M., Polavarapu, R., Toggas, S.M., Krady, J.K. and Billingsley, M.L. (1997)  “Localization and characterization of stannin: relationship to cellular sensitivity to organotin com-pounds.” Neurochem. Int. 31 , 801 -815.
  205. Pullen, R.G., Candy, J.M., Morris, C.M., Taylor, G., Keith, A.B. and Edwardson, J.A. (1990) “Gallium-67 as a potential marker for aluminium transport in rat brain: implications for Alzheimer’s disease.” J. Neurochem. 55, 251—259.
  206. Morris, C.M., Candy, J.M., Kerwin, J.M. and Edwardson, J.A. (1994) “Transferrin receptors in the normal human hippocampus and in Alzheimer’s disease.” Neuropathol. Appl. Neurobiol. 20, 473—477.
  207. Wenzel, H.J., Cole, T.B., Born, D.E., Schwartzkroin, P.A. and Palmiter, R.D. (1997) “Ultrastructural local-ization of zinc transporter-3 (ZnT-3) to synaptic vesicle membranes within mossy fiber boutons in the hippocampus ofmouse and monkey.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 12676—12681.
  208. Davidson, C.E., Reese, B.E., Billingsley, M.L. and Yun, J.K. (2004) “Stannin, a protein that localizes to the mitochondria and sensitizes NIH-3T3 cells to trimethyltin and dimethyltin toxicity.” Mol. Pharmacol. 66, 855—863.
  209. Buck, B., Mascioni, A., Que, L., Jr. and Veglia, G. (2003) “Dealkylation oforganotin compounds by bio-logical dithiols: toward the chemistry of organotin toxicity.” J. Am. Chem. Soc. 125, 13316—13317.
  210. Buck, B., Mascioni, A., Cramer, C.J. and Veglia, G. (2004) “Interaction of alkyltin salts with biological dithiols: dealkylation and induction of a regular beta-turn structure in peptides.”J. Am. Chem. Soc. 126,14400—14410.
  211. 211. DeSilva, T.M., Veglia, G., Porcelli, F., Prantner, A.M. and Opella, S.J. (2002) “Selectivity in heavy metal-binding to peptides and proteins.” Biopolymers 64, 189—197.
  212. 212. Dejneka, N.S., Polavarapu, R., Deng, X., Martin-DeLeon, P.A. and Billingsley, M.L. (1998) “Chromosomal localization and characterization of the stannin (Snn) gene.” Mamm. Genome 9, 556—564.
  213. Gould, E., Reeves, A.J., Fallah, M., Tanapat, P., Gross, C.G. and Fuchs, E. (1999) “Hippocampal neurogenesis in adult Old World primates.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 5263—5267.
  214. Kornack, D.R. and Rakic, P. (1999) “Continuation of neurogenesis in the hippocampus of the adult macaque monkey.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 5768—5773.
  215. Eriksson, P.S., Perfilieva, E., Bjork-Eriksson, T., Alborn, A.M., Nordborg, C., Peterson, D.A. etal. (1998) “Neurogenesis in the adult human hippocampus.” Nat. Med. 4, 1313—1317.
  216. Bernier, P.J., Bedard, A., Vinet, J., Levesque, M. and Parent, A. (2002) “Newly generated neurons in the amygdala and adjoining cortex ofadult primates.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 11464—11469.
  217. Yamaguchi, M., Saito, H., Suzuki, M. and Mori, K. (2000) “Visualization ofneurogenesis in the central nervous system using nesting promoter-GFP transgenic mice.” Neuroreport 11 , 1991 —1996.
  218. Kornack, D.R. and Rakic, P. (2001) “Cell proliferation without neurogenesis in adult primate neocortex.” Science294, 2127—2130.
  219. Rogers, S.J., Hepburn, S. and Wehner, E. (2003) “Parent reports of sensory symptoms in toddlers with autism and those with other developmental disorders.” J. Autism Dev. Disord. 33, 631—642.
  220. Boulikas, T. and Vougiouka, M. (2003) “Cisplatin and platinum drugs at the molecular level (Review).” Oncol. Rep. 10, 1663—1682.
  221. Tulub, A.A. and Stefanov, V.E. (2001) “Cisplatin stops tubulin assembly into microtubules. A new insight into the mechanism of antitumor activity of platinum complexes.” Int.J. Biol. Macromol. 28, 191—198.
  222. Fujii, T. (1997) “Transgenerational effects ofmaternal exposure to chemicals on the functional develop-ment of the brain in the offspring.” Cancer Causes Control 8, 524—528.
  223. Schneider, J.S., Anderson, D.W., Wade, T.V., Smith, M.G., Leibrandt, P., Zuck, L. etal. (2005) “Inhibition of progenitor cell proliferation in the dentate gyrus of rats following post-weaning lead exposure.” Neurotoxicology 26, 141 —145.
  224. Keates, R.A. and Yott, B. (1984) “Inhibition of microtubule polymerization by micromolar concentrations of mercury (II).” Can.J. Biochem. Cell Biol. 62, 814—818.
  225. Imura, N., Miura, K., Inokawa, M. and Nakada, S. (1980) “Mechanism of methylmercury cytotoxicity: by biochemical and morphological experiments using cultured cells.” Toxicology 17, 241 —254.
  226. Kaufmann, W.E. and Moser, H.W. (2000) “Dendritic anomalies in disorders associated with mental retar-dation.” Cereb. Cortex 10, 981—991.
  227. Vogel, D.G., Margolis, R.L. and Mottet, N.K. (1985) “The effects of methyl mercury binding to microtubules.” Toxicol. Appl. Pharmacol. 80, 473—486.
  228. Brown, D.L., Reuhl, K.R., Bormann, S. and Little, J.E. (1988) “Effects of methyl mercury on the microtubule system of mouse lymphocytes.” Toxicol. Appl. Pharmacol. 94, 66—75.
  229. Leong, C.C., Syed, N.I. and Lorscheider, F.L. (2001) “Retrograde degeneration of neurite membrane structural integrity of nerve growth cones following in vitro exposure to mercury.” Neuroreport 12, 733-737.
  230. Nyka, W.M. (1976) “Cerebral lesions of mature newborn due to perinatal hypoxia. I. Placental andumbil-ical cord pathology.” Z. GeburtshilfePerinatol. 180, 290-294.
  231. Tasker, R.C. (2001) “Hippocampal selective regional vulnerability and development.” Dev. Med. Child Neurol. Suppl. 86, 6-7.
  232. Back, T., Hemmen, T. and Schuler, O.G. (2004) “Lesion evolution in cerebral ischemia.” J. Neurol. 251 ,388-397.
  233. Henke, K., Kroll, N.E., Behniea, H., Amaral, D.G., Miller, M.B., Rafal, R. et al. (1999) “Memory lost and regained following bilateral hippocampal damage.” J. Cogn. Neurosci. 11 , 682-697.
  234. Lathe, R. (2001) “Hormones and the hippocampus.”J. Endocrinol. 169, 205-231.
  235. Tracy, A.L., Jarrard, L.E. and Davidson, T.L. (2001) “The hippocampus and motivation revisited: appetite and activity.” Behav. Brain Res. 127, 13 -23.
  236. Garcia-Morales, P., Saceda, M., Kenney, N., Kim, N., Salomon, D.S., Gottardis, M.M. et al. (1994) “Effect ofcadmium on estrogen receptor levels and estrogen-induced responses in human breast cancer cells.” J. Biol. Chem. 269, 16896-16901.
  237. Stoica, A., Katzenellenbogen, B.S. and Martin, M.B. (2000) “Activation of estrogen receptor-alpha by the heavy metal cadmium.” Mol. Endocrinol. 14, 545-553.
  238. Martin, M.B., Reiter, R., Pham, T., Avellanet, Y.R., Camara, J., Lahm, M. et al. (2003) “Estrogen-like activity of metals in MCF-7 breast cancer cells.” Endocrinology 144, 2425-2436.
  239. Johnson, M.D., Kenney, N., Stoica, A., Hilakivi-Clarke, L., Singh, B., Chepko, G. et al. (2003) “Cadmium mimics the in vivo effects of estrogen in the uterus and mammary gland.” Nat. Med. 9, 1081 -1084.
  240. Martin, M.B., Voeller, H.J., Gelmann, E.P., Lu, J., Stoica, E.G., Hebert, E.J. et al. (2002) “Role of cadmium in the regulation of AR gene expression and activity.” Endocrinology 143, 263-275.
  241. Stapleton, G., Steel, M., Richardson, M., Mason, J.O., Rose, K.A., Morris, R.G. et al. (1995) “A novel cytochrome P450 expressed primarily in brain.” J. Biol. Chem. 270, 29739-29745.
  242. Lathe, R. (2002) “Steroid and sterol 7-hydroxylation: ancient pathways.” Steroids 67, 967-977.
  243. Weihua, Z., Lathe, R., Warner, M. and Gustafsson, J.-A. (2002) “A novel endocrine pathway in the prostate, ERbeta, AR, 5alpha-androstane-3beta,17beta-diol, and CYP7B, regulates prostate growth.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 13589-13594.
  244. Omoto, Y., Lathe, R., Warner, M. and Gustafsson, J.-A. (2005) “Early onset of puberty and early ovarian failure in CYP7B knockout mice.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102, 2814-2819.
  245. Daston, G.P., Cook, J.C. and Kavlock, R.J. (2003) “Uncertainties for endocrine disrupters: our view on progress.” Toxicol. Sci. 74, 245-252.
  246. Witorsch, R.J. (2002) “Low-dose in utero effects ofxenoestrogens in mice and their relevance to humans: an analytical review of the literature.” Food Chem.Toxicol. 40, 905-912.
  247. Le, T.N. and Johansson, A. (2001) “Impact of chemical warfare with agent orange on women’s reproduc-tive lives in Vietnam: a pilot study.” Reprod. Health Matters 9, 156-164.
  248. Krstevska-Konstantinova, M., Charlier, C., Craen, M., Du, C.M., Heinrichs, C., de Beaufort, C. et al. (2001) “Sexual precocity after immigration from developing countries to Belgium: evidence ofprevious exposure to organochlorine pesticides.” Hum. Reprod. 16, 1020-1026.
  249. Bibbo, M., Gill, W.B., Azizi, F., Blough, R., Fang, V.S., Rosenfield, R.L. et al. (1977) “Follow-up study of male and female offspring of DES-exposed mothers.” Obstet. Gynecol. 49, 1-8.
  250. Gill, W.B., Schumacher, G.F. and Bibbo, M. (1977) “Pathological semen and anatomical abnormalities of the genital tract in human male subjects exposed to diethylstilbestrol in utero.” J. Urol. 117, 477-480.
  251. Palanza, P., Morellini, F., Parmigiani, S. and vom Saal, F.S. (1999) “Prenatal exposure to endocrine dis-rupting chemicals: effects on behavioral development.” Neurosci. Biobehav. Rev. 23, 1011 -1027.
  252. Farabollini, F., Porrini, S. and Dessi-Fulgherit, F. (1999) “Perinatal exposure to the estrogenic pollutant bisphenol A affects behavior in male and female rats.” Pharmacol. Biochem. Behav. 64, 687-694.
  253. Weiss, B. (2002) “Sexually dimorphic nonreproductive behaviors as indicators of endocrine disruption.” Environ. Health Perspect. 110, Suppl 3, 387-391.
  254. 254. Levy, C.J. (1988) “Agent Orange exposure and posttraumatic stress disorder.” J. Nerv. Ment. Dis. 176,242—245.
  255. Food Standards Agency (2004) Fish Consumption, Benefits and Risks, Part 3. Online at: http://www .food.gov.uk/multimedia/pdfs/fishreport200403.pdf
  256. Kainu, T., Gustafsson, J.A. and Pelto-Huikko, M. (1995) “The dioxin receptor and its nuclear translocator (Arnt) in the rat brain.” Neuroreport 6, 2557—2560.
  257. Hassoun, E.A., Al Ghafri, M. and Abushaban, A. (2003) “The role of antioxidant enzymes in TCDD-induced oxidative stress in various brain regions ofrats after subchronic exposure.” FreeRadic. Biol.Med. 35, 1028—1036.
  258. 258. Powers, B.E., Lin, T.M., Vanka, A., Peterson, R.E., Juraska, J.M. and Schantz, S.L. (2005) “Tetra-chlorodibenzo-p-dioxin exposure alters radial arm maze performance and hippocampal morphology in female AhR mice.” Genes Brain Behav. 4, 51 —59.
  259. Edelson, S.B. andCantor, D.S. (1998) “Autism: xenobioticinfluences.” Toxicol. Ind.Health 14, 553—563.
  260. Stubbs, E.G. (1978) “Autistic symptoms in a child with congenital cytomegalovirus infection.”J. Autism ChildSchizophr. 8, 37—43.
  261. Stubbs, E.G., Ash, E. and Williams, C.P. (1984) “Autism and congenital cytomegalovirus.”J. Autism Dev. Disord. 14, 183—189.
  262. Ivarsson, S.A., Bjerre, I., Vegfors, P. and Ahlfors, K. (1990) “Autism as one of several disabilities in two children with congenital cytomegalovirus infection.” Neuropediatrics 21 , 102—103.
  263. Yamashita, Y., Fujimoto, C., Nakajima, E., Isagai, T. and Matsuishi, T. (2003) “Possible association between congenital cytomegalovirus infection and autistic disorder.'”/ Autism Dev. Disord. 33, 455—459.
  264. Sweeten, T.L., Posey, D.J. and McDougle, C.J. (2004) “Briefreport: autistic disorder in three children with cytomegalovirus infection.”J. Autism Dev. Disord. 34, 583—586.
  265. Chess, S. (1977) “Follow-up report on autism in congenital rubella.”J Autism Child Schizophr. 7,69—81.
  266. Chess, S., Fernandez, P. and Korn, S. (1978) “Behavioral consequences of congenital rubella.”J. Pediatr.93, 699—703.
  267. Domachowske, J.B., Cunningham, C.K., Cummings, D.L., Crosley, C.J., Hannan, W.P. and Weiner, L.B. (1996) “Acute manifestations and neurologic sequelae of Epstein-Barr virus encephalitis in children.” Pediatr. Infect. Dis.J. 15, 871—875.
  268. DeLong, G.R., Bean, S.C. and Brown, F.R., III (1981) “Acquired reversible autistic syndrome in acute encephalopathic illness in children.” Arch. Neurol. 38, 191 —194.
  269. Gillberg, C. (1986) “Onset at age 14 of a typical autistic syndrome. A case report of a girl with herpes simplex encephalitis.”J. Autism Dev. Disord. 16, 369—375.
  270. Ghaziuddin, M., Al Khouri, I. and Ghaziuddin, N. (2002) “Autistic symptoms following herpes encepha-litis.” Eur. ChildAdolesc. Psychiatry 11, 142—146.
  271. Gillberg, I.C. (1991) “Autistic syndrome with onset at age 31 years: herpes encephalitis as a possible model for childhood autism.” Dev. Med. Child Neurol. 33, 920—924.
  272. Reitman, M.A., Casper, J., Coplan, J., Weiner, L.B., Kellman, R.M. and Kanter, R.K. (1984) “Motor disorders of voice and speech in Reye’s syndrome survivors.” Am.J. Dis. Child 138, 1129—1131.
  273. Quart, E.J., Buchtel, H.A. and Sarnaik, A.P. (1988) “Long-lasting memory deficits in children recovered from Reye’s syndrome.”J. Clin. Exp. Neuropsychol. 10, 409—420.
  274. Cornford, M.E. and McCormick, G.F. (1997) “Adult-onset temporal lobe epilepsy associated with smol-dering herpes simplex 2 infection.” Neurology 48, 425—430.
  275. Stefanacci, L., Buffalo, E.A., Schmolck, H. andSquire, L.R. (2000) “Profound amnesia after damage to the medial temporal lobe: a neuroanatomical and neuropsychological profile of patient EP.” J. Neurosci. 20,7024—7036.
  276. Shoji, H., Azuma, K., Nishimura, Y., Fujimoto, H., Sugita, Y. and Eizuru, Y. (2002) “Acute viral encephali-tis: the recent progress.” Intern. Med. 41 , 420—428.
  277. Asaoka, K., Shoji, H., Nishizaka, S., Ayabe, M., Abe, T., Ohori, N. etal. (2004) “Non-herpetic acute limbic encephalitis: cerebrospinal fluid cytokines and magnetic resonance imaging findings.” Intern. Med. 43,42—48.
  278. Rubin, S.A., Sylves, P., Vogel, M., Pletnikov, M., Moran, T.H., Schwartz, G.J. et al. (1999) “Borna disease virus-induced hippocampal dentate gyrus damage is associated with spatial learning and memory deficits.” Brain Res. Bull. 48, 23-30.
  279. Gosztonyi, G. and Ludwig, H. (1995) “Borna disease – neuropathology and pathogenesis.” Curr. Top. Microbiol. Immunol. 190, 39-73.
  280. Pletnikov, M.V., Moran, T.H. and Carbone, K.M. (2002) “Borna disease virus infection ofthe neonatal rat: developmental brain injury model of autism spectrum disorders.” Front Biosci. 7, d593 -d607.
  281. Hornig, M., Weissenbock, H., Horscroft, N. and Lipkin, W.I. (1999) “An infection-based model of neurodevelopmental damage.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 12102-12107.
  282. Gianinazzi, C., Grandgirard, D., Imboden, H., Egger, L., Meli, D.N., Bifrare, Y.D. et al. (2003) “Caspase-3 mediates hippocampal apoptosis in pneumococcal meningitis.” Acta Neuropathol. (Berl.) 105, 499-507.
  283. Nau, R., Soto, A. and Bruck, W. (1999) “Apoptosis ofneurons in the dentate gyrus in humans suffering from bacterial meningitis.” J. Neuropathol. Exp. Neurol. 58, 265-274.
  284. Goldman, G.S. and Yazbak, F.E. (2004) “An investigation ofthe association between MMR vaccination and autism in Denmark.” J. Am. Phys. Surg. 9, 70-75.
  285. Dyken, P.R. (2004) “Some aspects about the clinical and pathogenetics characteristics ofthe presumed persistent measles infections: SSPE and MINE.” J. Pediatr. Neurol. 2, 121 -124.
  286. Honda, H., Shimizu, Y. and Rutter, M. (2005) “No effect of MMR withdrawal on the incidence of autism: a total population study”J. Child Psychol. Psychiatry 46, 572-579.
  287. Lingam, R., Simmons, A., Andrews, N., Miller, E., Stowe, J. and Taylor, B. (2003) “Prevalence ofautism and parentally reported triggers in a north east London population.” Arch. Dis. Child 88, 666-670.
  288. Taylor, B., Miller, E., Lingam, R., Andrews, N., Simmons, A. and Stowe, J. (2002) “Measles, mumps, and rubella vaccination and bowel problems or developmental regression in children with autism: population study.” Brit. Med.J. 324, 393-396.
  289. Smeeth, L., Cook, C., Fombonne, E., Heavey, L., Rodrigues, L.C., Smith, P.G. et al. (2004) “Rate offirst recorded diagnosis of autism and other pervasive developmental disorders in United Kingdom general practice, 1988 to 2001.” BMCMedicine 2. http://www.biomedcentral.com/1741-7015/2/39
  290. Carpenter, D.O., Hussain, R.J., Berger, D.F., Lombardo, J.P. and Park, H.Y. (2002) “Electrophysiologic and behavioral effects ofperinatal and acute exposure ofrats to lead and polychlorinated biphenyls.” Environ.Health Perspect. 110, Suppl 3, 377-386.
  291. Rajapakse, N., Silva, E. and Kortenkamp, A. (2002) “Combining xenoestrogens at levels belowindividual no-observed-effect concentrations dramatically enhances steroid hormone action.” Environ. Health Perspect. 110, 917-921.
  292. Rutter, M. (2000) “Genetic studies of autism: from the 1970s into the millennium.” J. Abnormal. Child Psychol. 28, 3-14.

Ekscytotoksyczność

The Journal of the American Nutraceutical Association 2003, vol. 6 No 1

Russel L. Blaylock MD, Clinical Assistant Proffesor od Neurosurgery, University of Missisipi Medical Center, Jackson, Missisipi

Kluczowa rola ekscytotoksyczności w zaburzeniach ASD

Wstęp

Dla potrzeb tej dyskusji przyjmuję definicję zaburzeń autystycznych jako grupy zaburzeń wyższych funkcji mózgu, od zaburzeń deficytu uwagi aż do pełnoobjawowego autyzmu. Pomimo podziału na liczne konkretne zaburzenia, np. Asperger, wysokofunkcjonujący autyzm, ADHD – wielu uważa, że jest to spektrum powiązanych zaburzeń. Ja również tak uważam, uwzględniając fakt, że z klinicznego punktu widzenia wiele z nich może różnić się od siebie. Uwzględniając te różnice, omówię ich specyfikę fizjologiczną i biochemiczną.

Ostatnie badania dowodzą, że większość zaburzeń neurologicznych – nagłych i przewlekłych – ma wspólny zestaw patologicznych mechanizmów, pomimo różnic klinicznych (1). W centrum tych procesów jest ekscytotoksyczność. Nazwana tak w 1969 roku przez dr Johna Olneya, ekscytotoksyczność to zjawisko charakteryzujące się uruchamianiem nadmiernego podrażnienia neuronów przez ich przestymulowanie ekscytotoksycznymi aminokwasami, głównie glutaminianem i kwasem aspartamowym (2).

Przy wykorzystaniu technik klonowania, naukowcy scharakteryzowali pięć rodzajów receptorów – NMDA, AMPA, kwas kainowy i dwa receptory metabotropiczne (3). Najwięcej wiemy o NMDA, który kontroluje kanał jonowy przepuszczalny dla jonów wapnia. Wokół tego kanału umiejscowione są różnego rodzaju receptory regulacyjne, w tym miejsca działania cynku i magnezu, które modulują kanał i zapobiegają jego nadmiernej aktywacji oraz receptor glicynowy, który zwiększa sygnał podczas aktywacji receptora NMDA. Receptor fencyklidynowy w silny sposób ogranicza przepuszczalność kanału wapniowego.

Glutaminian to najpowszechniejszy neurotransmiter w ośrodkowym układzie nerwowym. Jest on też najbardziej neurotoksyczny. Z tego powodu jego koncentracja wokół neuronu jest ściśle kontrolowana przy pomocy protein transportujących glutaminian, które przyłączają się do niego tuż po jego wypuszczeniu. Niedługo później jest on przenoszony do najbliższego astrocytu, gdzie jest odkładany (4).

Nadmierne poziomy glutaminianu albo innych cząsteczek ekscytotoksycznych powodują, że kanał wapniowy jest otwarty przez stosunkowo długi okres czasu. Nadmiar wapnia uruchamia aktywację syntazy tlenku azotu (iNOS) i kinazę białkową C (PKC). iNOS powoduje produkowanie w nadmiarze tlenku azotu, który zaczyna kumulować się w komórkach. Gdy napotka wolne rodniki tworzy bardzo destrukcyjną cząsteczkę, która uszkadza mitochondria – główne źródło energii dla neuronu (5).

W tym samym czasie kinaza białkowa C aktywuje fosfolipazę A2 w membranie komórkowej, co sprawia że kwas arachidonowy wjest wypuszczany do cytozolu. Tam działają na niego dwa enzymy: lipoksygenaza i cyklooksygenaza, które produkują potencjalnie destrukcyjne eikozanoidy. Najistotniejszym jest enzym COX II, który prowadzi do kumulacji prostaglandyn PGE2 i PGD2, które wzmagają stan zapalny. Co interesujące, tylko neurony glutaminergiczne zawierają enzymy COX II, umiejscowione w odległych dendrytach i skumulowane w rdzeniach dendrytowych (6).

Kumulacja eikozanoidów prowadzi do produkowania wolnych rodników, w szczególności bardzo destrukcyjne rodniki hydroksylowe. Proces ten przyspiesza i wolne rodniki wchodzą w interakcje z membranami neuronów, w tym membranami mitochondrialnymi i komórkowymi. Gdy ten proces się zacznie, początkuje on reakcję łańcuchową w wielonasyconych kwasach tłuszczowych, z których zrobione są membrany. Proces ten nazywamy peroksydacją lipidową.

Liczne produkty uboczne są produkowane podczas peroksydacji lipidowej, włącznie z kilkunastoma różnymi aldehydami. Najbardziej powszechny jest malondialdehyd (MDA), a najbardziej destrukcyjny jest 4-hydroksynonenal. Ostatnie badania dowiodły, że 4-HNE może w dużym stopniu niszczyć komórki, włącznie z zahamowaniem defosforylacji białka tau, co wpływa na funkcję mikrotubuli (8). Dowiedziono także, że hamuje on reduktazę glutationową, która jest niezbędna do przemiany utlenionego glutationu do jego funkcjonalnej, zredukowanej formy (9). Stwierdzono, że dzieci z chorobami autoimmunologicznymi mają wyższe poziomy 4-HNE we krwi niż dzieci z grupy kontrolnej (10).

Stwierdzono również, że 4-HNE może łączyć się z proteinami synaps, gdzie upośledza transport zarówno glukozy, jak i glutaminianu (11). Ten proces jest wyjątkowo niebezpieczny, bo liczne badania wykazały, że upośledzenie źródeł energii znaczni zwiększa podatność na działanie glutaminianu. Tak naprawdę, nawet normalne poziomy glutaminianu mogą być ekscytotoksyczne (12). Anion nadtlenoazotynowy niszcząc membrany mitochondrialne, DNA i elektrony enzymów transportujących, również w znaczny sposób zmniejsza produkcję energii w neuronach (13).

Dowiedziono również, że ekscytotoksyczność może być zaktywowana przez liczne patogeny, m.in. niedokrwienie miejscowe (ischemia), niedotlenienie krwi (hypoxia), hipoglikemia, patogeny wirusowe i bakteryjne, metale toksyczne, stres, choroby autoimmunologiczne i nadmiar wolnych rodników. Należy też stwierdzić, że jest ścisły związek między ekscytotoksycznością a powstawaniem wolnych rodników. Wolne rodniki umożliwiają uwolnienie się glutaminianu w mózgu a ekscytotoksyny umożliwiają produkcję dożej ilości wolnych rodników, zarówno tlenowych jak i azotowych.

Chociaż ten opis zjawiska ekscytotoksyczności nie jest kompletny, da on czytelnikowi lepsze pojęcie tego mechanizmu.

Ataki padaczki, autyzm i ekscytotoksyczność

Stwierdzono, iż ataki padaczki są dość powszechne w niektórych z zaburzeń autystycznych. Około 1/3 dzieci z autyzmem doświadcza takich ataków albo ma nieprawidłowy zapis EEG (14). Występowanie ataków nie jest niezbędne do wystąpienia regresu. W wielu przypadkach, nieprawidłowe EEG stwierdzono przy braku klinicznego obrazu ataków (15). Taka sytuacja jest częsta u dzieci z autyzmem, które doświadczyły regresu.

Childs i Blair stwierdzili ogromny postęp po terapii kwasem valproinowym dwoje bliźniąt autystycznych, u których w wieku trzech lat stwierdzono ataki padaczki (16). Rodzice przypomnieli sobie objawy odpowiadające atakom padaczki występujące u ich dzieci w wieku 2 lat. Co chłopcy mieli objawy charakterystyczne dla autyzmu, w tym natrętne i autostymulacyjne zachowania, brak symbolicznej zabawy, słaby kontakt wzrokowy, echolaliczną i nie komunikatywną mowę i brak odpowiedzi na próby zdyscyplinowania.

U niektórych dzieci z autyzmem stwierdzono stwardnienie guzowate, stan powiązany z wysokim prawdopodobieństwem ataków padaczki (17). Około 25% dzieci ze stwardnieniem guzowatym jest autystami. Jeżeli dodać do tego całościowe zaburzenie rozwoju, procent ten wzrasta do 40-45. Wśród dzieci z autyzmem 1-4% ma stwardnienie guzowate. To prawdopodobieństwo wzrasta do 8-14% u dzieci autystycznych z atakami padaczki.

Udowodniono, że ataki padaczki u dzieci z autyzmem często są niezdiagnozowane. W ostatnich badaniach u dzieci z zespołem Landeau

Kleffnera (LKS) w porównaniu do dzieci autystycznych po regresie, naukowcy przy wykorzystaniu bardzo czułej techniki magnetoencefalografii (MEG) ustalili, że z 50 dzieci z autyzmem przebadanych podczas fazy II snu, 82% miało epileptyczną aktywność w tym samym obszarze mózgu co pacjenci z zespołem Landeau Kleffnera (18). Różnica w obu tych grupach była taka, że dzieci z LKS nie posiadały żadnej epileptycznej aktywności poza obszarem lewej bruzdy tylno-bocznej podczas gdy 75% dzieci z autyzmem regresowym miały ataki padaczki również poza tym obszarem. U dzieci z LKS ataki były głównie w obszarach czołowych i ciemieniowych, co mogłoby tłumaczyć problemy z socjalizacją i zachowaniem.

Podczas badań zapisywano standardowe wyniki EEG jednocześnie z MEG. Podczas, gdy MEG ujawnił niewłaściwą aktywność u 85% dzieci, standardowe EEG ujawniło ją tylko u 68% dzieci. To wskazuje na fakt, że znaczące nieprawidłowości są często pomijane podczas rutynowych badań, Możliwe też, że jeszcze dokładniejsza metoda mogłaby wykryć jeszcze więcej nieprawidłowości.

To, że stałe wyładowania padaczkowe są niszczące, jasno widać w zespole Landeau Kleffnera. W tym schorzeniu, stałe ataki prowadzą do stałej utraty funkcji języka i rozwoju społecznego, czyli wyższych funkcji mózgu. W szczególności istotne jest to, że ataki mają zwykle miejsce w nocy i ciężko je rozpoznać. W zależności od czasu podjęcia leczenia, może dojść do odzyskania funkcji językowych.

Inny związek między atakami, kumulacją glutaminianu i pogorszeniem funkcji mózgu istnieje w drgawkach wywołanych wrażliwością na pirodoksynę u noworodków. Ustalono, że u nieleczonych dzieci poziomy glutaminianu w płynie mózgowo-rdzeniowym są 200x wyższe od normalnych i drgawek nie da się kontrolować (19). Po podaniu dawki 5mg/kg pirodoksyny, ataki ustają, ale postępuje opóźnienie umysłowe. Poziom glutaminianu jest nadal 10x wyższy od normalnego. Przy podaniu pirodoksyny w dawce 10 mg/kg nie było już ataków ani opóźnienia umysłowego, a poziom glutaminianu był w normie. Interesujące, że niektóre z osób z takimi drgawkami miały również cechy autystyczne (20).

Podczas gdy w większości przypadków zależne od pirydoksyny drgawki obserwuje się już od urodzenia, doniesiono o przypadkach, że pierwsze objawy miały miejsca nawet 14 miesięcy po porodzie (21). Zasugerowano, że tego rodzaju drgawki są zatem bardziej powszechne, niż zakładano i że pogarszanie się stanu neurologicznego może mieć miejsce również przy braku drgawek (22). Szerokie spektrum symptomów neurologicznych jest pochodną zmian ekscytotoksycznych zachodzących przy tym syndromie: problemów ze wzrokiem, zeza, poważnej apraksji i opóźnienia ruchowego. Wiemy też, że proces ekscytotoksyczny powiązany z tym zespołem może spowodować zmiany obrazu mózgu na skanach rezonansu i tomografu, zwykle atrofię korową i podkorową z postępującym zwężeniem komór (23)

Inny przykład istotności glutaminianu w patologii napadów pochodzi z badań Mathern I współpracowników, którzy wykazali zwiększoną aktywność receptorów NMDA w przypadkach epilepsji płata czołowego, związaną z przyśrodkowym stwardnieniem hipokampa, wskazującym na nadmierną ekscytację komórek ziarnistych zakrętu zębatego (24). Inni badacze wykazali degenerację połączeń dendrytowych w neuronach hipokampu, charakterystyczną dla ekscytotoksyczności (25). Co ciekawe, niedawne badania wykazały, że anatomiczny substrat układu limbicznego, obejmujący podporę/obszar CA1-CA3 i zakręt zębaty/obszar CA4 był mniejszy u osób z autyzmem w porównaniu do grupy kontrolnej (26)

Zaobserwowano, że stan dużego odsetka dzieci autystycznych poprawiał się przy suplementacji cynkiem. Wiadomo, że płaty skroniowe charakteryzuje najwyższa zawartość cynku a cynk gra podstawową rolę w redukowaniu ekscytotoksyczności NMDA (27). Cynk redukuje również nadmierną ekscytację komórek ziarnistych zakrętu zębatego u epileptyków (28)

Wiadomo już również z badań doświadczalnych, że napady są blisko związane z procesem ekscytotoksyczności (29). Nie tylko glutaminian i kwas aspartamowy mogą wywoływać drgawki, szczególnie po wstrzyknięciu ich do mózgu, ale same drgawki mogą stymulować uwalnianie się ekscytotoksyn w mózgu, prawdopodobnie przez stymulację powstawania wolnych rodników. Spontanicznie niszczone neurony, w szczególności gdy proces ma miejsce przez długi czas, powodują utratę energii, niedokrwienie i niedotlenienie, które to powodują również nadmierne uwalnianie się glutaminianu.

Istnieją dowody, że ekscytotoksyczność jest odpowiedzialna za większość zmian patologicznych spowodowanych długo trwającymi drgawkami (30, 31). Ten destrukcyjny proces jest sugerowany jako mechanizm

Lustrzanych ognisk epileptycznych płata skroniowego i pogorszenia się w sensie kognitywnym, które również towarzyszy epilepsji. Cytopatologiczne zmiany zachodzące w hipokampie po długotrwających napadach przypominają uszkodzenia wynikające z ekscytotoksyczności – zniszczenie neuronów w obszarach CA1 i CA3 oraz opuchliznę wnęki zakrętu zębatego, zaobserwowaną u osób z autyzmem.

Ostatnie badania wykazały, że ketamina silny antagonista receptorów NMDA może zahamować napady (32). Szczególnie istotne jest uszkodzenie ekscytotoksyczne mające miejsce podczas stanu epilepsji, które może tłumaczyć wyżej wspomnianą atrofię limbiczną w autyzmie (33).

Inną substancją ekscytotoksyczną powiązaną z drgawkami jest kwas chinolinowy (34). Ta ekscytotoksyna jest ważna z dwóch powodów. Po pierwsze, jest to produkt rozpadu serotoniny, a po drugie jest ona wypuszczana zarówno z astrocytów jak i mikrogleju gdy komórki te są aktywowane przez różne czynniki. Kwas chinolinowy działa na receptory NMDA i jak glutaminian, jego aktywność może zostać zablokowana przez MK-801.

Istnieją dowody na to, że nadmierna kumulacja pozaneuronalnego glutaminianu może hamować fosforylację oksydacyjną. Badania wykazały, że wysokie koncentracje glutaminianu redukują complex I, II/III i IV, a ta redukcja może zostać całkowicie zahamowana przez MK-801 (35). Liczne badania wykazały, że deficyty energii neuronalnej zasadniczo zwiększają podatność na ekscytotoksyczność, nawet do punktu, gdzie normalne koncentracje glutaminianu mogą stać się ekscytotoksyczne.

Podczas, gdy glicyna działa inhibitująco w rdzeniu kręgowym, w mózgu działa pobudzająco. Dzieje się tak dlatego, że gra ona główną rolę w aktywacji receptora NDMA przez glutaminian. Wysokie stężenia glicyna powodują nadmierne pobudzenie i neurotoksyczność w hipokampie (36)

Kwas kainowy może spowodować rozniecanie (kindling) po wstrzyknięciu do kory mózgowej i ciała migdałowatego. To zjawisko może mieć miejsce bez wstępnych drgawek. Obserwuje się to w autyzmie. Liczne badania wykazały, że rozniecanie może wywoływać zmiany ekscytotoksyczne bez obecności drgawek klinicznych, co należy każdorazowo rozważać u dzieci autystycznych (37)

Podczas gdy degeneracja neuronów może brać się z zbyt wysokich poziomów glutaminianu, utrata połączeń dendrytowych może mieć miejsca przy dużo mniejszych stężeniach, Istnieją też dowody, że podwyższony poziom glutaminianu podczas okresu intensywnego rozwoju mózgu może skutkować przyjęciem innych ścieżek tego rozwoju z powodu przestymulowania stożków wzrostu (38). Poziomy glutaminianu są precyzyjnie regulowane podczas wczesnych faz rozwoju mózgu i zakłócenia poziomu glutaminianu mogą prowadzić do subtelnych lub poważnych zmian pracy mózgu, zależnie od czasu i stężenia. Drgawki, zwykle występujące w długim okresie czasu, mogą doprowadzić do podwyższenia poziomów glutaminianu.

Wiadomo również, że niedotlenienie i niedokrwienie, częste przy drgawkach występujących w długim okresie czasu, mogą również drastycznie zwiększać poziom glutaminianu. Może mieć to duże znaczenie przy formowaniu się ścieżek, jak również wpływa na utratę neuronów, połączeń synaptycznych i komórek pnia mózgu. Wiadomo, że po osiągnięciu wieku 2 lat rozwijający się mózg zawiera więcej receptorów glutaminianu niż po urodzeniu i ta liczba powoli zmniejsza się przez następną dekadę (39) Dlatego mózgi dzieci są bardziej podatne na ekscytotoksyczność

Rola stymulacji układu odpornościowego

Ustalono, że aktywacja mikrogleju i actrocytów poprzez stymulację układu odpornościowego może wywołać ekscytotoksyczność (40). Ten mechanizm zakłada skomplikowany ciąg zdarzeń rozpoczynający się od uwolnienia dużej ilości cytokin. Podkreślić należy, iż aktywacja mikrogleju może nastąpić przy dużym pobudzeniu układu odpornościowego, tak jak przy szczepieniu (41, 42).

Aktywacja mikrogleju powoduje uwolnienie się licznych cytokin, w tym TNF-alfa, IL-1ß, IL-2, IL-6 i INF-gamma (43). Dodatkowo, ma miejsce aktyqwacja prozapalnych eikozanoidów (44). Powiązane z tym procesem jest wygenerowanie różnego rodzaju produktów pośrednich przemian tlenowych i azotowych, w tym nadtlenku wodoru, rodników wodorotlenowych, nadtlenoazotynu i 4-hydroksynonenalu. Te produkty pośrednie nie tylko uszkadzają neurony, połączenia synaptyczne i części składowe komórek ale indukują też uwolnienie glutaminianu z sąsiadujących astrocytów (45).

Szczególnie interesująca jest niedawna obserwacja, że aktywacja mikrogleju może również spowodować uwolnienie się glutaminianu i kwasu chinolinowego – dwóch silnych ekscytotoksyn – z samego makrofagu (46). Interakcje z bakteriami, wirusami i lipopolisacharydami mogą zwiększyć wydzielanie się glutaminianu 2-3 krotnie powyżej podstawowego poziomu (47). Deksametazon, jak się okazało, redukuje wydzielanie się glutaminianu o 50% (48).

Należy również zauważyć, że nadmiar glutaminianu, tak jak i jego niedobór, wpływa na długoterminowe wzmocnienie kluczowe dla procesów uczenia się i zapamiętywania (49). Dodatkowo, wzrost i kierunek rozwoju ścieżek w mózgu jest również regulowany przez glutaminian, w szczególności wpływ na niego ma przedłużający się okres nadmiaru glutaminianu. Niedobór glutaminianu zaburza funkcję stożka wzrostu i prowadzi do niewłaściwej budowy mózgu.

Wszystko, co prowadzi do aktywacji mikrogelu, w tym wirusy, ß-amyloidy, rtęć, aluminium, oksydowany LDL i HDL, homocysteina i ekscytotoksyny, może wpłynąć na kumulację kwasu chinolinowego (50) To wzbudza wątpliwości co do zasadności suplementów i leków zwiększających poziom L-tryptofanu. Szczególnie istotna jest równowaga między kwasem chinolinowym a kynurenitami, które pełnią dla mózgu funkcję ochronną.

Innym interesującym obszarem jest to, w jaki sposób pochodne aktywacji mikrogleju wpływają na reabsorpcję glutaminianu. Transport glutaminianu jest szczególnie wrażliwy na działanie IL-1ß,TNF-alfa, rtęci, nadtlenoazotynu i 4-hydroksynonenalu (51,52,53). Takie zakłócenie transportu glutaminianu jest wiązane z chorobą Lou Gehriga i prawdopodobnie Alzheimera (54,55). Wszystkie te czynniki wpływają na organizm przy szczepieniach i w stanach autoimmunologicznych.

Rtęć to ważny czynnik hamujący GLT-1, proteinę transportującą glutaminian, nawet w bardzo małych stężeniach (56). Liczne badania dowiodły, że dzieci z autyzmem często mają znacznie podwyższone poziomy rtęci w organizmie, przy czym jedynym źródłem rtęci są często szczepionki (i ich środek konserwujący, tiomersal). Ekspozycja na rtęć z plomb amalgamatowych u szczurów spowodowała znaczne podwyższenie ciał odpornościowych w kłębuszkach nerkowych i naczyniach krwionośnych w licznych organach, w tym w mózgu (57). Na podstawie tego, co wiadomo o nadmiernej stymulacji układu odpornościowego i następczej długotrwałej aktywacji mikrogleju, usunięcie rtęci ze szczepionek prawdopodobnie nie wyeliminuje tego problemu.

Vijendra Singh i współpracownicy ustalili, że u 84% dzieci z autyzmem obecne są przeciwciała na podstawowe proteiny mielinowe (MBP) (58). Sugeruje to, że u dzieci z autyzmem ma miejsce autoimmunologiczna reakcja w mózgu. Wiadomo, że taka reakcja wynika z wysokich poziomów cytokin i pochodnych pozapalnych, takich jak leukotrieny i prostaglandyny (59). Zwiększają one stres oksydacyjny w mózgu i ekscytotoksyczność. Co ciekawe, taka sama reakcja występuje również w wielu neurodegeneracyjnych chorobach u dorosłych, np. w zespole Alzheimera, chorobie Lou Gehriga i chorobie Parkinsona (60,61,62).

Inną możliwością jest obecność wirusa albo ukrytego wirusa. Kiedy układ odpornościowy jest uszkodzony, albo genetycznie albo przez nadmierną eksploatację, wirusy mogą istnieć w tkankach przez długi czas (63). Z uwagi na uszkodzenie układu odpornościowego, zamiast walczyć z wirusami, zaktywowany mikroglej przez cały czas uwalnia neurotoksyczne substancje i wolne rodniki. Stymuluje też uwalnianie się glutaminianu i innych ekscytotoksyn, co zwiększa jeszcze produkcję destrukcyjnych substancji. Pierwszą ofiarą są połączenia synaptyczne, a następną – niedojrzałe jeszcze ścieżki w formującym się dopiero mózgu.

Wykazano, w jaki sposób wirus odry dostaje się do mózgu w przypadkach odgrypowego zapalenia mózgu (64). Wejście wirusa do mózgu może spowodować albo zespół demielinizacyjny albo inne reakcje, jak wyżej opisano. Podawanie dzieciom wirusów odry może doprowadzić do dostania się tych wirusów do mózgu.

W jednym z badań, u myszy zainfekowanych wirusem odry, naukowcy stwierdzili, że nawet po siedmiu dniach po wszczepieniu wirusa, hipokamp produkował 18x więcej kwasu chinolinowego niż w grupie kontrolnej (65). Enzym 3HAO (3-hydroxyanthranilic acid oxygenase) odpowiedzialny za produkcję kwasu chinolinowego, zwiększył swą aktywność 3,3 krotnie w siódmym dniu po zainfekowaniu. Kumulacja kwasu chinolinowego jest również obecna przy demencji związanej z HIV jako efekt wydzielania tego kwasu z mikrogleju. Wirus HIV jest neurotoksyczny z wykorzystaniem mechanizmu ekscytotoksyczności. Zablokowanie receptora NMDA zapobiega neurotoksyczności kwasu chinolinowego. U myszy czynnikiem zapobiegającym encefalopatii spowodowanej infekcją wirusem odry, był również MK-801, antagonista NMDA (66).

Przypadki nagłej encefalopatii są prawdopodobnie częstsze niż wynika to z oficjalnych raportów (67). Dzieje się tak dlatego, że wielu pediatrów nie umie rozpoznać subtelnych objawów neurologicznych albo lekceważą je traktując jako wymysły przewrażliwionych matek. Przewlekła infekcja wirusowa ośrodkowego układu nerwowego, w szczególności z udziałem wirusów utajonych, z przybywaniem i ubywaniem objawów, często jest pomijana przez osoby z niedostateczną wiedzą z zakresu neurologii.

W innych badaniach jeszcze więcej wątpliwości wzbudza atypowe zachowanie się wirusa odry w mózgu (68). W tych badaniach ujawniono, że wirus może spowodować niezapalną encefalopatię i degenerację obszarów CA1 i CA3 w hipokampie. Reakcja ekscytotoksyczna miała miejsce kilkanaście dni po zakażeniu. U ludzi może to doprowadzić do utraty pamięci i zdolności nauczania w różnym stopniu, gdyż uszkodzenie spowodowane przez ekscytotoksyny wpływa na długotrwałe wzmocnienie (long term potentiation).

Podczas ostatniej dekady doniesiono o dwóch przypadkach poszczepiennej choroby Parkinsona, które miały miejsce po szczepieniach na odrę. Jeden przypadek dotyczył pięcioletniego chłopca, u którego 15 dnia po szczepieniu pojawiła się gorączka i dementi pugilistica (tzw. obłęd bokserski) (69). W wieku siedmiu lat chłopiec wciąż miał objawy choroby Parkinsona. Wirus umiejscowiony w prążkowiu mózgu spowodował reakcję ekscytotoksyczną w stopniu wystarczającym do wywołania objawów choroby Parkinsona (70, 71). Fakt, że metamfetamina powoduje pobudzenie ośrodka dopaminergicznego kwestionuje pomysł podawania takich leków dzieciom z autyzmem (72).

Podawanie kilku szczepionek naraz, w szczególności z żywymi wirusami, znacznie zwiększa poziom stresu układu odpornościowego, jak również aktywację mikrogleju. Często bardzo małym dzieciom podaje się kilka szczepień podczas jednej wizyty lekarskiej. Ilość ta waha się od trzech do dziewięciu szczepionek. Nie tylko powoduje to potężne obciążenie wirusami i bakteriami ale pozostałe składniki szczepionek nadmiernie aktywizują układ odpornościowy tak, aby zwiększyć prawdopodobieństwo nabycia odporności.

Ma to dwa efekty. Po pierwsze, nadmiernie stymuluje dysfunkcjonalny układ odpornościowy i powoduje uszkodzenie układu nerwowego. Wirus odry, jak powszechnie wiadomo, powoduje reakcje autoimmunologiczne w zakresie podstawowego białka mieliny (73). Po drugie, ostatecznie układ odpornościowy ulega wyeksploatowaniu, co prowadzi do zwiększonej podatności na ewentualne infekcje bakteryjne czy wirusowe. Ten scenariusz jest bardziej prawdopodobny u dziecka niedożywionego, głównie posiadającego braki witaminy A. Eksperymentalnie, retinoidy w znaczny sposób zredukowały intensywność objawów alergicznego zapalenia mózgu (74). Odżywianie we wczesnych fazach rozwoju gra znaczącą rolę w tworzeniu się układu odpornościowego, nie tylko w okresie noworodkowym, ale i w późniejszym (75).

Podczas eksperymentów z wykorzystaniem świnek morskich oraz szczurów, zmiany ekscytotoksyczne powodowały stłumienie odporności humoralnej i komórkowej (76). Ekscytotoksyczne stłumienie odroczonej nadwrażliwości może wytłumaczyć, dlaczego podostre stwardniające zapalenie mózgu jest rzadsze niż zmiany ekscytotoksyczne nie ukierunkowane na mielinę. Te zmiany w podwzgórzu powodują immunologiczne dysfunkcje, które trwają przez całe życie.

Zaobserwowano u dzieci autystycznych częste niedobory cynku, który gra rolę w ochronie układu nerwowego (77, 78). Częściowo ta ochrona bierze się z tego, że cynk wpływa na receptory NMDA i hamuje ich aktywację przez glutaminian. Cynk bierze też udział w produkcji metalotioneiny, cząsteczki chroniącej mózg, której ilość zwiększa się przy stanie zapalnym mózgu i zatruciem metalami ciężkimi, szczególnie rtęcią (79). W takich stanach poziom cynku we krwi spada. Co interesujące, ekspozycja płodu na kofeinę powoduje zmniejszone poziomy cynku w mózgu (80).

U dzieci autystycznych często obserwowane są niskie poziomy magnezu. Magnez odgrywa ogromną rolę w ochronie układu nerwowego, po pierwsze przez zahamowanie aktywacji NMDA. Magnez działa też jako antyoksydant, a niskie jego poziomy prowadzą do podwojenia liczby wolnych rodników (81). Niski magnez obniża też poziom glutationu w komórce i zwiększa prawdopodobieństwo śmierci neuronalnej z powodu ekscytotoksyn. Liczne badania dowiodły, że niski poziom magnezu znacznie zwiększa ekscytotoksyczność (82)

Stwierdzono, że niski poziom magnezu powiązany jest z encefalopatią, na co wpływ ma również brak tiaminy i innych witamin z grupy B (83). W tych badaniach, u szczurów, u których obniżono poziom tiaminy i innych witamin z grupy B, zaobserwowano łagodne zmiany cytotoksyczne w nakrywce mostu. Przy niedoborze magnezu zmiany te znacznie się pogłębiły. Niedobór magnezu hamuje też odpowiedzi GABA, co zwiększa stymulację kory (84).

Jedną z głównych cytokin wydzielanych przy aktywacji mikrogleju jest czynnik nekrozy nowotworów (TNF-alfa). W normalnej sytuacji działa on neuroochronnie, ale może też zwiększyć ekscytotoksyczność poprzez zwiększenie wydzielania pochodnych tlenowych i azotowych oraz hamowanie reabsorpcji glutaminianu. TNF-alfa był podwyższony w licznych zaburzeniach neurodegeneracyjnych (85).

Cytokiny odgrywają główną rolę w rozwoju mózgu. Na przykład IL-1ß, IL-6 i TNF-alfa w zwyczajnych stężeniach mają wpływ na przetrwanie neuronów dopaminergicznych i sertonergicznych w życiu płodowym (86). W wyższych stężeniach te cytokiny mogą w istotny sposób zmniejszyć prawdopodobieństwo przetrwania neuronów dopaminergicznych, ale nie sertonergicznych.

Ostatnio Petitto i współpracownicy wykazali, że IL-2 jest kluczowy dla rozwoju i regulacji neuronów hipokampu odpowiadających za pamięć i uczenie się (87). Równocześnie wykazano, że IL-1 spełnia w mózgu funkcję troficzną (88, 89). W wyższych stężeniach zarówno IL-2 jak i IL-1ß stają się cytodestrukcyjne, głównie przez zwiększenie ilości wolnych rodników i hamowanie reabsorpcji glutaminianu (90).

Oprócz zwiększania poziomu destrukcji neuronów przez mechanizm ekscytotoksyczności, wirusy mogą też hamować funkcje enzymów w mitochondriach. Na przykład wirus polio upośledzał fosforylację poprzez hamowanie łańcucha transportu elektronów (91). Jak już stwierdzono, redukcja funkcji mitochondrialnych znacznie zwiększa ekscytotoksyczność.

Systemowe cytokiny mogą również wpływać na układ nerwowy, gdyż mogą wejść do mózgu przez układ krwionośny i uszkodzoną barierę krew-mózg (92). Cytokiny wchodzą również w interakcje z komórkami śródbłonka, rozpoczynając wydzielanie w mózgu neuroaktywnych substancji i zmieniając przepuszczalność bariery krew-mózg. Interleukina-2 powoduje przeciekanie naczyń włosowatych w mózgu, prowadząc do obrzęku mózgu u pacjentów z glejakami, którzy leczeni są tymi cytokinami.

Upośledzenie funkcji kognitywnych wiązane jest z wprowadzeniem IL-2 i TNF do organizmu człowieka. Skany SPECT wykazały defekty w płacie ciemieniowymu tych pacjentów, które jak się podejrzewa, powstały przez zmiany funkcji podwzgórza i/lub przedniej podkory (93).

Leczenie pacjentów różnego rodzaju cytokinami ma efekt dwufazowy – natychmiastowy i przewklekły. Faza przewlekła, która ma miejsce po dwóch tygodniach, charakteryzuje się zwykle odmiennościami psychomotorycznymi, kognitywnymi i psychiatrycznymi. Wprowadzenie do organizmu interferonu-alfa, nawet w niskich stężeniach, ma również wpływ na liczne efekty kognitywne i psychologiczne, w tym zmniejszoną koncentrację, pamięć krótkoterminową i problemy z mową. Tacy pacjenci zwykle nagle przerywają mówienie i zaczynają się patrzyć w przestrzeń. Rzadko rozwija się u nich demencja. Wiele z tych reakcji podobnych jest do zachowań autystycznych.

Inny zestaw objawów powiązanych z użyciem interferonu-alfa, również podobnych do tych obserwowanych u autystów, włącznie z niekontrolowaną nadmierną reakcją na lekkie frustracje, drażliwość, wybuchowy temperament (94). Nawet miesiące później tacy pacjenci mogą łatwo wpadać w złość i wycofywać się z życia społecznego.

Zarówno infuzje interleukiną-1 jak i -2 powiązane są ze zmianami psychicznymi, w tym urojeniami, dezorientacją i napadami drgawkowymi (95, 96). Istnieją dowody, że IFN-alfa może wzmagać spontaniczną aktywność neuronów w korze hipokampu i móżdżku, która może trwać nawet kilkanaście godzin po pojedynczej ekspozycji (97). Nie jest jasne, czy jest to bezpośredni skutek interferonu czy też skutek zwiększonego wydzielania glutaminianu.

Większość z tych badań klinicznych przeprowadzono na dorosłych pacjentach, którzy otrzymali terapeutyczne dawki cytokin w celu leczenia albo infekcji wirusowych albo raka. Badania wykazały, że podane cytokiny mogą mieć poważny efekt na funkcje ośrodkowego układu nerwowego U dzieci, u których w niedojrzałych jeszcze mózgach dochodzi do nagłych zmian rozwojowych, efekty neurotoksyczne są jeszcze poważniejsze. Również dlatego, że większość cytokin pochodzi z aktywacji mikrogleju w mózgu, nawet mniejsze koncentracje będą miały większy efekt, niż systemowo wydzielane cytokiny.

Na koniec warto wspomnieć, iż problemem częstym u dzieci z autyzmem jest przerost różnego rodzaju grzybów, najczęściej Candidia albicans, spowodowany albo użyciem antybiotyków o szerokim spectrum albo osłabieniem immunologicznym. Podczas gdy uzasadnionym jest niepokój o metabolity wydzielane przez te organizmy, gdyż metabolity te mają ogromne znaczenie dla funkcji neurologicznych, równie istotnym jest aktywacja mikrogleju jako następstwo infekcji Candidą albo nawet sytuacja, gdy organizmy grzyba docierają do samego mózgu, Ostatnie badania wykazały, że organizmy Candidy mogą przejść przez barierę krew-mózg przez wydzielanie pseudostrzępków do komórek ludzkiego śródbłonka (98).

Wnioski

Badania epidemiologiczne wykazały, że od 1960 do 1978 roku ilość nowych zachorowań na autyzm była stabilna i wynosiła od 100 do 200 rocznie. Po wprowadzeniu szczepionki MMR do szerokiego użytku u bardzo małych dzieci, ilość zachorowań wzrosła dramatycznie, w 1999 roku doniesiono o 1944 nowych przypadkach. W Kalifornii nastąpił wzrost o 273% w ilości przypadków głębokiego autyzmu przez ostatnich 11 lat.

Podczas gdy czysto genetyczne podłoże może wyjaśnić tylko niewielki odsetek tych przypadków, większość z nich miała miejsce u dzieci, które wydawały się zdrowe do momentu zaszczepienia. Podejrzanych jest kilkanaście szczepionek, w szczególności MMR, DPT i HepB. Dr. Benard Rimland wskazał, że przed wprowadzeniem szczepionki MMR większość przypadków autyzmu rozpoznawano od urodzenia. Po wprowadzeniu tej szczepionki, większość nowych przypadków rozpoznawano w wieku 15 miesięcy, po podaniu szczepienia. Nie wyklucza to możliwości istniejących już genetycznych efektów immunologicznych, uruchomionych przez szczepienie.

Dzisiaj, dzieciom podaje się 33 dawki 10 różnych szczepionek przed osiągnięciem przez nie wieku 5 lat. Jest to ogromny ładunek dla niedojrzałych układów odpornościowych, w szczególności gdy podaje się je w niedługim odstępie czasu. Do niedawna dzieci były też dodatkowo narażone na ekspozycję bardzo wysokich ilości rtęci. Dziecko po otrzymaniu wszystkich szczepionek zwykle dostawało 62.5ug rtęci przy jednej wizycie lekarskiej, jest to 100 razy więcej niż bezpieczna dawka dla małego dziecka.

Doustna szczepionka na polio i odrę była zanieczyszczona żywymi wirusami, które przenosiły się na inne organy, w tym układ nerwowy (99). Doustna szczepionka na polio miała liczne patogenne wirusy, w tym HHV-6 SV-40 I być może SIV. Jest istotna obawa, że te ukryte wirusy mogły zainfekować miliony osób, otrzymujących zanieczyszczone szczepionki.

Mechanizm, dzięki któremu szczepionki albo inne czynniki wpływające na układ odpornościowy mogą wywołać autyzm, jest nieznany. Ale wiemy, że immunologiczna aktywacja w mózgu, szczególnie gdy intensywna i w dłuższym czasie, może spowodować wydzielanie się ekscytotoksyn z astrocytów i mikrogleju (100). Ekscytotoksyczność jest głównym mechanizmem destrukcji neuronów w przypadku wirusowych infekcji w mózgu. Nawet bez bezpośredniej infekcji wirusowej tak jak przy AIDS, aktywacja układu odpornościowego może uruchomić wydzielanie kwasu chinolinowego i glutaminianu.

Przewlekły podwyższony poziom glutaminianu podczas okresu wzrostu mózgu może skutkować w rozwinięciu się niewłaściwych ścieżek neuronalnych, co może mieć głęboki wpływ na kompleksowe wyższe funkcje kory mózgowej i podwzgórza. Nawet niewielkie zakłócenie podczas okresu nagłego wzrostu mózgu, może skutkować śmiercią milionów rozwijających się neuronów i utratą miliardów połączeń synaptycznych (101). Należy zauważyć fakt, że destrukcja połączeń synaptycznych i dendrytów może mieć miejsce przy braku śmierci neuronalnej, co znaczy, że mechanizm ten może występować też przy mniejszych stężeniach glutaminianu i kwasu aspartamowego, zwykle kiedy występują niskie poziomy antyoksydantów, energii komórkowej i poziomów magnezu (102).

Blisko związane z ekscytotoksycznością jest zjawisko tworzenia się wolnych rodników, w tym licznych pochodnych tlenowych i azotowych. Nadtlenoazotyn, pochodna otrzymywana ze związku tlenku azotu i anionorodnika ponadtlenkowego, jest szczególnie niszczący dla mitochondriów i prowadzi do utraty zdolności produkcji energii. Niskie poziomy energii w mózgu, niezależnie od przyczyny, powodują dramatyczny wzrost wrażliwości na ekscytotoksyczność. Zarówno glutaminian jak i reakcyjne pochodne mogą spowodować aktywację mikrogleju i doprowadzić do wydzielenia się pozapalnych cytokin, produktów peroksydacji lipidowej, zahamowania reabsorpcji glutaminianu i ostatecznie reakcji apoptozy i nekrozy.

Nadmiarn glutaminianu prowadzi do niedoboru glutationu z uwagi na zahamowanie wejścia cysteiny do astrocytu (103). Ostatnie badania dowiodły, że glutation nie tylko jest antyoksydantem, ale również neuromodulatorem i neuroprzekaźnikiem (104). Jako neuromodulator, glutation reguluje ekscytotoksyczne receptory NMDA i blokuje ekscytotoksyczność (105).

Dodatkowo, jak wcześniej wskazano, drgawki kliniczne dotyczą około 1/3 dzieci z autyzmem. Ekscytotoksyczność jest blisko powiązana z drgawkami i tłumaczy dlaczego, gdy są one przedłużone, dochodzi do uszkodzenia neuronalnego. Mniej znanym jest tak, że przewlekłe napady ogniskowe, nawet przy braku drgawek klinicznych, mogą w znaczny sposób niszczyć neurony poprzez wykorzystanie mechanizmu ekscytotoksyczności. Podczas, gdy niedojrzały mózg jest mniej podatny na śmierć neuronalną niż dojrzały, napady mające miejsce w rozwijającym się mózgu skutkują nieodwracalnymi zmianami w połączeniach neuronalnych (106). Niedawne badania dowiodły, że powtarzające się napady we wczesnym okresie życia doprowadziły do zmian w budowie neuronów obszaru CA1 w hipokampie, a w konsekwencji do zmian behawioralnych (107).

Ekspozycja na rtęć ma również bliski związek z napadami. Ostatnie badania dowiodły, że ekspozycja płodu na rtęć w trakcie ciąży znacznie podwyższa prawdopodobieństwo epilepsji u potomstwa (108). Jest to szczególnie istotne u kobiet mających plomby amalgamatowe, szczególnie gdy zostaną one naruszone w okresie ciąży.

Specjalna uwaga należy się ostatniemu odkryciu, iż glutaminian poprzez aktywację receptorów NMDA umieszczonych w barierze krew-mózg, może naruszyć tę barierę, prowadząc do wolnego przepływu toksyn z krwi do ośrodkowego układu nerwowego (109). Dodatkowo, wolne rodniki również mogą otwierać tę barierę (110). Gupta i inni wykazali, że rozwijająca się bariera krew-mózg jest dodatkowo wrażliwa na pojedyncze albo wielokrotne ekspozycje na różne pestycydy i pozostaje otwarta nawet po wyeliminowaniu takiej agresywnej substancji (111). Wykazano też, że przez blokadę receptora NMDA można w istotny sposób zredukować dysfunkcje układu naczyniowego w mózgu stwierdzone przy alergicznym zapaleniu mózgu (112).

Wykazano, że ludzie osiągają najwyższe poziomy glutaminianu w krwi ze wszystkich zwierząt (113). Niedojrzały mózg jest szczególnie podatny na ekscytotoksyny z pożywienia – cztery razy bardziej wrażliwy niż mózg dorosłego (114). Wyjaśnieniem tej nadwrażliwości niedojrzałego mózgu jest to, że podczas rozwoju mózgu receptor NMDA jest bardziej wrażliwy na glutaminian i gorzej odpowiada na ochronne działanie magnezu (115). Ekscytotoksyny dodawane do potraw są w każdym przetworzonym pożywieniu, a w największym stężeniu w „junk ford” i jedzeniu dietetycznym (116). Są to rodzaje pożywienia często jedzone przez dzieci, szczególnie autystyczne.

Ta wiedza o głównej roli ekscytotoksyczności w autyzmie umożliwi różne formy leczenia. Wiele diet proponowanych teraz dla dzieci autystycznych podkreśla konieczność eliminacji pożywienia bogatego w dodatki ekscytotoksyczne. Są to też diety ubogie w cukier. Dzieci z autyzmem często doświadczają reaktywnej hipoglikemii, co zwiększa ryzyko napadów i ekscytotoksyczności. Infekcja Candidą może też zwiększyć prawdopodobieństwo i intensywność hipoglikemii u dzieci z autyzmem (117).

Wiele z witamin wykorzystywanych przy leczeniu autyzmu to antyoksydanty, które mogą w znaczny sposób zredukować ekscytotoksyczność oraz chronić organizm przed szkodliwym działaniem wolnych rodników. W eksperymentach witamina E całkowicie zahamowała ekscytotoksyczność glutaminianu in vitro. Stymulanty metabolizmu również zmniejszają ekscytotoksyczność. Tiamina, pirydoksyna i kwas nikotynowy znacznie zmniejszają toksyczność glutaminianu in vitro (118).

Witamina B6 może znacznie obniżyć poziomy glutaminianu w krwi i tkankach i podwyższyć próg napadowy. Przy jednoczesnym podawaniu kwasu foliowego i witaminy B12, ulegają zmniejszeniu poziomy homocysteiny. Homocysteina jest wskaźnikiem niedoborów w metabolizmie metioniny, jest ona również metabolizowana do dwóch bardzo silnych ekscytotoksyn – kwas homocysteinowy i kwas homocysteinosulfinowy. Metylkobalamina jest również brokerem receptorów glutaminianu (119). Zdolność pirydoksyny do hamowania ekscytotoksyczności przynajmniej częściowo tłumaczy bardzo dobre rezultaty, które osiągnął Bernard Rimland w leczeniu dzieci autystycznych dużymi dawkami kombinacji pirydoksyny i magnezu (120).

Magnez i cynk również znacznie obniżają ekscytotoksyczność, działając jako katalizatory licznych reakcji enzymatycznych, w tym procesów generacji energii. Niski magnez wiąże się ze znacznym wzrostem wolnych rodników oraz z niedoborem glutationu. Wysokie poziomy glutaminianu również wpływają na niedobór glutationu. Jest on kluczowy, gdyż jest jedną z niewielu cząsteczek antyoksydacyjnych, która neutralizuje 4-hydroksynonenal i rtęć. Dodatkowo, zarówno kwas jabłkowy jak i pirogronian chronią przeciwko ekscytotoksyczności powodowanej przez glutaminian (121).

Duże zainteresowanie budzi użycie wybranych flawonoidów jako antyoksydantów, czynników antyzapalnych i przeciwbakteryjnych. Flawonoidy są bardziej silne i wszechstronne jako antyoksydanty niż witaminy (122). Dodatkowo flawonoidy wywierają wpływ na różne systemy enzymatyczne, w tym protein kinaza C, fosfolipaza A2, enzymy COX i LOX, iNOS,

Na+/K+ ATPase, produkcję energii w mitochondriach, produkcję cytokin – co może pomagać w ochronie mózgu.

Pomimo tego, że ekscytotoksyczność gra główną rolę, istotne są również inne mechanizmy szczegółowo opisane przez Williama Shaw, Bernarda Rimlanda i innych. Autyzm, jako zaburzenie wieloaspektowe, wymaga wieloaspektowego podejścia, które powinno uwzględniać ochronę przed ekscytotoksycznością.

BIBLIOGRAFIA

  1. Lipton SA, Rosenberg PA. Excitatory amino acids as a final common pathway for neurological disorders. N Eng J Med. 1994;330:613-622.
  2. Olney JW. Brain lesions, obesity, and other disturbances in mice treated with monosodium glutamate. Sci. 1969;165:719-721.
  3. Gasic GP, Heinemann S. Receptors coupled to ionic channels: the glutamate receptor family. Cur Opinion Neurobiol. 1991;1:20-26.
  4. Seal RP, Amara SG. Excitatory amino acid transporters: a fam­ily in flux. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 1999;39:431-456.
  5. Bolanos JP, Aleida A, Stewart V, et al. Nitric oxide-mediated mitochondrial damage in the brain: mechanisms and implica-tions for neurodegenerative diseases. J Neurochem. 1997;68:2227-2240.
  6. O’Banion MK. Cyclooxygenase-2: molecular biology, pharma-cology, and neurobiology. Critical Rev Neurobiol. 1999;13:45-82
  7. Kruman I, Bruce-Keller AJ, Bredesen D, et al. Evidence that 4-hydroxynonenal mediates oxidative stress-induced neu-ronal apoptosis. J Neurosci. 1997;17:5089-5100.
  8. Mattson MP, Fu W, Waeg G, Uchida K. 4-hydroxynonenal, a product of lipid peroxidation, inhibits dephosphorylation of the microtubule-associated protein tau. Neuroreport.1997;8:2275-2281.
  9. Vander Jagt DL, Hunsaker LA, Vander Jagt TJ, et al. Inactivation of glutathione reductase by 4-hydroxynonenal and other endogenous aldehydes. Biochem Pharmacol.1997;53:1133-1140.
  10. Grune T, Michel P, Eggbert W, et al. Increased levels of 4-hydroxynonenal modified proteins in plasma of childrenwith autoimmune diseases. Free Rad Biol Med.1997;23:357-360.
  11. Foley TD. The lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal potently and selectively inhibits synaptic plasma membrane ecto-ATPase activity, a punitive regulator of synaptic ATP and adenosine. Neurochem Res. 1999;24:1241-1248.
  12. Henneberry RC. The role of neuronal energy in neurotoxicity of excitatory amino acids. Neurobiol Aging. 1989;10:611-613.
  13. Eliasson MJ, Huang Z, Ferrante RJ. Neuronal nitric oxide synthease activation and peroxynitrite formation in ischemic stroke linked to neural damage. J Neurosci. 1999;19:5910-5918.
  14. Rapin I. Autistic regression and disintegrative disorder: how important the role of epilepsy. Semin Pediatr Neurol.1995;2:278-285.
  15. Tuchman RF, Rapin I. Regression in pervasive developmen-tal disorders: seizures and epileptiform electroencephalo-gram correlates. Pediatrics. 1997;99:560-566.
  16. Childs JA and Blair JL. Valproic acid treatment of epilepsy in autistic twins. J Neurosci Nurs. 1997;29:244-248.
  17. Smalley L. Autism and tuberous sclerosis. J Autism Dev Disord. 1998;28:407-414.
  18. Lewine JD, Andrews R, Chez M, et al. Magnetoencephalographic patterns of epileptiform activity in children with regressive autism spectrum disorders. Pediatrics.1999;104:405-418.
  19. Zilbovicius M, Boddaert N, belin P, et al. Temporal lobe dys-function in childhood autism: a PET study. Am J Psychiatry.2000;157:1988-1993.
  20. Chugani HT, Da Silva E, Chugani DC. Infantile spasms, III:prognostic implications of bitemporal hypometabolism onpositron emission tomography. Ann Neurol. 1996;39:643-649.
  21. Bachevalier J. Medial temporal lobe structures and autism: a review of clinical and experimental findings. Neuropsychologia. 1994;32:627-648.
  22. Baumeister FA, Gsell W, Shin YS, Egger J. Glutamate in pyridoxine-dependent epilepsy: neurotoxic glutamate con-centration in the cerebrospinal fluid and its normalization by pyridoxine. Pediatrics. 1994;94:318-321.
  23. Burd L, Stenehjem A, Franceschini LA, Kerbeshfan J. A 15-year follow-up of a boy with pyridoxine (vitamin B6)-depen-dent seizures with autism, breath holding, and severe mental retardation. J ChildNeurol. 2000;15:763-765.
  24. Chou ML, Wang HS, Hung PC, et al. Late-onset pyridoxine-dependent seizures: report of two cases. Zhonghua Min Guo Xiao Ke Yi Xue Hui Za Zhi. 1995;36:434-437.
  25. Baxter P, Griffiths P, Kelly T, Gardner-Medwin D.Pyridoxine-dependent seizures: demographic, clinical MRI and psychometric features, and effect of dose on intelligence quotient. Dev Med Child Neurol. 1996;38:998-1006.
  26. Gospe SM, Hecht ST. Longitudinal MRI findings in pyridox-ine-dependent seizures. Neurology. 1998;51:74-78.
  27. Mathern GW, Pretorius JK, Mendoza D, et al. Hippocampal N-methyl-D-aspartate receptor subunit mRNA levels in tem-poral lobe epilepsy patients. Ann Neurol. 1999;46:343-358.
  28. Isokawa M, Levesque MF. Increased NMDA responses and dendritic degeneration in human epileptic hippocampal neu-rons in slices. Neurosci Lett. 1991;132:212-216.
  29. Saitoh O, Karns CM, Courchesne E. Development of the hip-pocampal formation from 2 to 42 years: MRI evidence of smaller area cystein in autism. Brain. 2001;124:1317-1324.
  30. Kikuchi M, Kashii S, Honda Y, et al. Protective action of zinc against glutamate neurotoxicity in cultured retinal neurons. Invest Opthalmol Vis Sci. 1995;36:2048-2053.
  31. Kasarskis EJ, Forrester TM, Slevin JT. Hippocampal zinc dur-ing amygdalar kindling in the rat. Epilepsia. 1985;26:513-518.
  32. Rogawski MA. Excitatory amino acids and seizures. In, Stone TW, ed. CNS Neurotransmitters and Neuromodulators:Glutamate. Boca Raton, CRC Press; 1995:219-237.
  33. Ekonomou A, Angelatou F. Upregulation of NMDA receptors in hippocampus and cortex in the pentylenetetrazol-induced “kindling” model of epilepsy. Neurochem Res. 1999;24:1515-1522.
  34. Olney JW, Collias RC, Sloviter RS. Excitotoxic mechanism of epileptic brain damage. Adv Neurol. 1986;44:857-877.
  35. Khanna N, Bhalla S. Role of ketamine in convulsions. Indian J Med Sci. 1999;53:475-480, and Sheth RD, Gidal BE. Refractory status epilepticus: response to ketamine. Neurology. 1998;51:1765-1766.
  36. Ben-Ari Y. Limbic seizure and brain damage produced by kainic acid: mechanisms and relevance to human temporal lobe epilepsy. Neuroscience. 1985;14:375- 403.
  37. Vezzani A, Serafini R, Stasi Ma, et al. Kinetics of MK-801 and its effects on quinolinic acid-induced seizures and neu-rotoxicity in rats. JPharmacol Exp Ther. 1989;249:278-283.
  38. Rego AC, Santos MS, Oliveira CR. Glutamate-mediated inhibition of oxidative phosphorylation in cultured retina cells. Neurochem Int. 2000;36:159-166.
  39. Novelli A, Reilly JA, Lysko PG, Henneberry RC. Glutamate becomes neurotoxic via the N-methyl-D-aspartate receptor when intracellular energy levels are reduced. Brain Res. 1988;451:205-212.
  40. Zeevalk GD, Bernard LP, Sinha C, et al. Excitotoxicity and oxidative stress during inhibition of energy metabolism. Dev Neurosci. 1998;20:444-45.
  41. Newell DW, Barth A, Ricciardi TN, Malouf AT. Glycine causes increased excitability and neurotoxicity by activation of NMDA receptors in the hippocampus. Exp Neurol.1997;145:235-244.
  42. Cotterell KL, Croucher MJ, Bradford HF. Weak anticonvul-sant activity of GGP 37849 and GGP 39551 against kindled seizures following systemic administration. Eur J Pharmacol.1992;214:285-287.
  43. Swann JW, Hablitz JJ. Cellular abnormalities and synaptic plasticity in seizure disorders of the immature nervous sys­tem. Ment Retard Dev Disabil Res. 2000;6:258-267.
  44. Johnston MV. Neurotransmitters and vulnerability of the developing brain. Brain Dev. 1995;17:301-306.
  45. Mrak RE, Sheng JG, Griffin ST. Glial cytokines in Alzheimer’s disease. Human Pathol. 1995;26:816-823.
  46. Lin HC, Wan FJ, Wu CC, Tseng CJ. Systemic administration of lipopolysaccharide induces release of nitric oxide and glutamate and c-fos expression in the nucleus tractus soli-tarii of rats. Hypertension. 1999;33:1218-1224.
  47. Saito K, Crowley JS, Markey SP, Heyes MP. A mechanism for increased quinolinic acid formation following acute sys-temic stimulation. J Biol Chem. 1993;268:15496-15503.
  48. Banati RB, Gehrmann J, Schubert P, et al. Cytotoxicity of microglia. Glia. 1993;7:111-118.
  49. Leslie JB, Watkins D. Eicosanoids in the central nervous system. J Neurosurgery. 1985;63:659-668.
  50. Pellegrini-Giampietro DE, Cherici G, Alesiani M, et al. Excitatory amino acid release from rat hippocampal slices as a consequence of free radical formation. J Neurochem. 1988;51:1960-1963.
  51. Saito K, Markey SP, Heyes MP. Effects of immune activation on quinolinic acid and neuroactive kyurenines in the mouse.Neuroscience. 1992;51:25-39.
  52. Fontana A, Constam D, Frei K, et al. Cytokines and defense against CNS infection, In, Ransohoff RM, Beneviste EN, eds, Cytokines and the CNS. Boca Raton:CRC Press;1996:188-220.
  53. Piani D, Fontana A. Involvement of the ysteine transport system xc in the macrophage induced glutamate dependent cytotoxicity to neurons. J Immunol. 1994;152:3578-3585.
  54. Komuro H, Rakic P. Modulation of neuronal migration by NMDAreceptors. Science. 1993;260:95-97.
  55. Heyes MP, Achim CL, Major EO, et al. Human microglia convert L-tryptophan into the neurotoxin quinolinic acid. Biochem J. 1996;320:595-597.
  56. Ascher M, Du YL, Gannon M, Kimelberg HK. Methylmercury-induced alterations in excitatory amino acid transport in rat primary astrocyte cultures. Brain Res. 1993;602:181-186.
  57. Blanc EM, Keller JN, Fernandez S, Mattson MP. 4-hydrox-ynonenal, a lipid peroxidation product, impairs glutamate transport in cortical astrocytes. Glia. 1998;22:149-160.
  58. Trotti D, Danbolt NC, Volterra A. Glutamate transporters are oxidant-vulnerable: a molecular link between oxidative and excitotoxic neurodegeneration? Trens Pharm Sci. 1998;19:328-334.
  59. Li S, Mallory M, Alford M, et al. Glutamate transporter alter-ations in Alzheimer’s disease are possibly associated with abnormal APP expression. J Neuropath Exp Neurol. 1997;56:901-911.
  60. Rothstein JD, Martin LJ, Kuncl RW. Decreased glutamate transport by the brain and spinal cord in amyotrophic lateral sclerosis. New Eng JMed. 1992;326:1464-1468.
  61. Aschner M, Gannon M, Kimelberg HK. Methylmercury-induced alterations in excitatory amino acid transport in rat primary astrocyte cultures. Brain Res. 1993;602:181-186.
  62. Hultman P, Lindh U, Horsted-Bindslev P. Activation of the immune system and systemic immune-complex deposits in Brown Norway rats with dental amalgam restorations. J Dental Res. 1998;77:1415-1425.
  63. Singh VK, Warren RP, Odell JD, et al. Antibodies to myelin basic protein in children with autistic behavior. Brain Behavior Immunity. 1993;7:97-103.
  64. Michel P, Eggert W, Albrecht-Nebe H, Grune T. Increased lipid peroxidation in children with autoimmune diseases.Acta Paediatr. 1997;86:609-612.
  65. Mogi M, Harada M, Narabayashi H, Inagaki H, et al. Interleukin IL-B, IL-2, IL-6, and transforming growth factor-alpha levels are elevated in ventricular spinal fluid of juvenile parkinsonism and Parkinson’s disease. Neurosci Lett.1995;211:13-16.
  66. Alexianu ME. The role of immune processes in amyotrophic lateral sclerosis pathogenesis. Rom J Neurol Psychiatry.1995;33:215-227.
  67. Popovic M, Caballero-Bleda M, Puelles L, Popovic N. Importance of immunological and inflammatory processes in the pathogenesis and therapy of Alzheimer’s disease. Intern J Neurosci. 1998;95:203-236.
  68. Yoles E, Hauben E, Palgi O, et al. Protective autoimmunity is a physiological response to CNS trauma. J.Neurosci. 2001;21: 3740-3748.
  69. Nakagawa K, Harrison LC. The potential roles of endogenous retroviruses in autoimmunity. Immunol Rev. 1996;152:193-236.
  70. Dorries R. The role of T-cell-mediated mechanisms in virus infections of the nervous system. Curr Top Microbiol Immunol. 2001;253:219-245.
  71. Espey MG, Kustova Y, Sei Y, Basile AS. Extracellular glutamate levels are chronically elevated in the brains of LP-BM5-infected mice: a mechanism of retrovirus-induced encephalopathy. J Neurochem. 1998;71:2079-2087.
  72. Jahnke U, et al. Sequence homology between certain viral proteins and proteins related to encephalomyelitis and neu-ritis. Science. 1985;29:282-284.
  73. Singh VK, Lin SX, Yang VC. Serological association of measles virus and human herpesvirus-6 with brain autoanti-bodies in autism. Clin Immunol Immunopath. 1998;89:105-108.
  74. Singh VK, Singh EA, Warren RP. Hyperserotoninemia and serotonin receptor antibodies in children with autism but not mental retardation. Biol Psychiatry. 1997;41:753-755.
  75. Levite M, Fleidervish IA, Schwartz A, et al. Autoantibodies to the glutamate receptor kill neurons via activation of the receptor ion channel. JAutoimmun. 1999;13:61-72.
  76. Eastman CL, Urbanska E, Love A, et al. Increased brain quinolinic acid production in mice infected with a hamster neurotropic measles virus. Exp Neurol. 1994;125:119-124.
  77. Anderson T, Schultzberg M, Schwartz R, et al. NMDA-receptor antagonist prevents measles virus-induced neurodegeneration. Eur J. Neurosci. 1990;3:66-69.
  78. Martinon-Torres F, Magarinos MM, Picon M, et al. Self-limited acute encephalopathy related to measles component of viral triple vaccine. Rev Neurol. 1999;28:881-888.
  79. Andersson T, Schwartz R, Love A, Kristensson K. Measles virus-induced hippocampal neurodegeneration in the mouse: a novel, subacute model for testing neuroprotective agents. Neurosci Lett. 1993;154:109-112.
  80. Gallagher HL, Happe F, Brunswick N, et al. Reading of the mind in cartoons and stories: a fMRI study of “theory of mind” in verbal and non-verbal task. Neuropsychologia. 2000;38:11-21.
  81. Alves RS, Barbosa ER, Scaff M. Postvaccinal parkinsonism. Mov Disord. 1992;7:178-180.
  82. Klockgether T, Turski L. Toward an understanding of the role of glutamate in experimental parkinsonism: agonist-sensitive sites in the basal ganglion. Ann Neurol. 1993;34:585-593.
  83. Zhang J, Price JO, Graham DG, Montine TJ. Secondary excitotoxicity contributes to dopamine-induced apoptosis of dopaminergic neuronal cultures. Biochem Biophys Res Commun. 1998;248:812-816.
  84. Sonsalla PK, Nicklas WJ, Heikkila RE. Role for excitatory amino acids in methamphetamine-induced nigrostriatal dopaminergic toxicity. Science. 1989;243:398-400.
  85. Liebert UG, Hashim GA, ter Meulen V. Characterization of measles virus-induced cellular autoimmune reactions against myelin basic protein in Lewis rats. J Neuroimmunol. 1990;29:139-147.
  86. Racke MK, Burnett D, Pak SH, et al. Retinoid treatment of experimental allergic encephalomyelitis: IL-4 production correlates with improved disease course. J Immunol. 1995;154:450-458.
  87. Kelly D, Coutts AG. Early nutrition and the development of immune function in the neonate. Proc Nutr Soc. 2000;59:177-185.
  88. Kato K, Hamada N, et al. Depression of delayed-type hyper-sensitivity in mice with hypothalamic lesions induced by monosodium glutamate: involvement of neuroendocrine system in immunomodulation. Immunology. 1986;58:389-395.
  89. Frederickson CJ, Dancher G. Hippocampal zinc, the storage granule pool: localization, physiochemistry, and possible functions. In: Morley JE, Sterman MB, Walsh JH, eds. Nutritional Modulation of Neural Function. San Diego:Academic Press; 1988:289-306.
  90. Westbrook GL, Mayer ML. Micromolar concentrations of ZN +2 antagonize NMDA and GABA responses of hip-pocampal neurons. Nature. 1987;328:640-643.
  91. Cuajungco MP, Lees GJ. Zinc metabolism in the brain: rele-vance to human neurodegenerative disorders. Neurobiol Dis. 1997;4:137-169.
  92. Yazdani M, Fontenot F, Gottschalk SB, et al. Relationship of prenatal caffeine exposure and zinc supplementation on fetal rat brain growth. Dev Pharmacol Ther. 1992;18:108-115.
  93. Dickens BF, Weglicki WB, Li Y-S, Mak IT. Magnesium defi-ciency in vitro enhances free radical-induced intracellular oxidation and cytotoxicity in endothelial cells. Fed Euro Biochem Soc. 1992;311:187-191.
  94. Wolf G, Keilhoff G, Fisher S, Hass P. Subcutaneously applied magnesium protects reliably against quinolinate-induced N-methyl-D aspartate (NMDA)-mediated neurodegeneration and convulsions in rats: are there therapeutical implications? Neuroscience Lett. 1990;117:207-211.
  95. Goto I, Nagara H, Tateishi J, Kuroiwa Y. Thiamine-deficient encephalopathy in rats: effects of deficiencies of thiamine and magnesium. Brain Res. 1986;372:31-36.
  96. El-Beheiry H, Puil E. Effects of hypomagnesia on transmit-ter actions in neocortical slices. Br J Pharmacol. 1990;101:1006-1010.
  97. Hu S, Sheng WS, Ehrlich LC, et al. Cytokine effects on glutamate uptake by human astrocytes. Neuroimmunomodulation. 2000;7:153-159.
  98. Schlomann U, Rathke-Hartlieb S, Yamamoto A, et al. Tumor necrosis factor alpha induces a metalloproteinase-disintegrin, ADAM8 (CD 156): implications for neuron-glia interactions during neurodegeneration. J Neurosci.2000;20:7964-7971.
  99. Issaadeh S, Ljungdahl A, Hojeberg B, et al. Cytokine pro-duction in the central nervous system of Lewis rats with experimental autoimmune encephalomyelitis: dynamics of mRNA expression for interleukin-10, interleukin-12, cytolysin, tumor necrosis factor alpha and tumor necrosis factor beta. J Neuroimmunol. 1995;61:205-212.
  100. Jarskog LF, Xiao H, Wilkie MB, et al. Cytokine regulation of embryonic rat dopamine and serotonin neuronal survival in vitro. J Dev Neurosci. 1997;15:711-716.
  101. Petitto JM, McNamara RK, Gendreau Pl, et al. Impaired learning and memory and altered hippocampal neurode-velopment resulting from interleukin-2 gene deletion.Neurosci Res. 1999;56:441-446.
  102. Brenneman DE, Schultzberg M, Bartfai T, Gozes I. Cytokine regulation of neuronal survival. J Neurochem. 1992;58:454-460.
  103. Jarskog LF, Xiao H, Wilkie MB, et al. Cytokine regulation of embryonic rat dopamine and serotonin neuronal sur-vival in vitro. J Dev Neurosci. 1997;15:711-716.
  104. Downen M, Amaral TD, Hua LL, Zhao ML, Lee SC.Neuronal death in cytokine-activated primary human brain cell culture: role of tumor necrosis factor-alpha. Glia. 1999;28:114-127.
  105. Fosslier E. Mitochondrial medicine-molecular pathology of defective oxidative phosphorylation. Ann Clin Lab Sci. 2001;31:25-67.
  106. Turowski RC, Triozzi PL. Central nervous system toxicities of cytokine therapy. In: Plotnikoff NP, Faith RE, et al, eds. Cytokines: Stress and Immunity. Boca Raton: CRC Press; 1998:97-103.
  107. Meyers CA, Valentine AD, Wong FCL, Leeds NE. Reversible neurotoxicity of interleukin-2 and tumor necro-sis factor: correlation of SPECT with neuropsychological testing. J Neuropsychiatr Clin Neurosci. 1994;6:285-288.
  108. Renault PF, Hoofnagle JH, Mullen KD, et al. Psychiatric complications of long-term interferon-alpha therapy. Arch Intern Med. 1987;147:1577-1580.
  109. Thompson JA, Lee DJ, Lindgren CG, et al. Influence of dose and duration of infusion of interleukin-2 on toxicity and immunomodulation. J Clin Oncol. 1988;6:669-678.
  110. Curti BD, Smith JW,II. Interleukin-1 in the treatment of cancer. Pharmacol Ther. 1995;65:291-302.
  111. Calvet MC, Gresser I. Interferon enhances the excitability of cultured neurons. Nature. 1979;278:558-560.
  112. Jong AY, Stins MF, Huang SH, et al. Traversal of Candida albicans across human blood-brain barrier in vitro. Infect Immun. 2001;69:4536-4544.
  113. Urnovitz HB, Murphy WH. Human endogenous retroviruses: nature, occurrence, and clinical implications in human disease. Clin Microbiol Rev. 1996;9:72- 99.
  114. Guillot S, Caro V, Cuervo N, et al. Natural genetic exchanges between vaccine and wild polio virus strains in humans. J Virol. 2000;74:8434-8443.
  115. Beck MA, Levander OA. Dietary oxidative stress and the potentiation of viral infection. Annu Rev Nutr. 1998;18:93-116.
  116. Matsuzono Y, Narita M, Satake A, et al. Measles encephalomyelitis in a patient with a history of vaccina-tion. Acta Paediatr Jpn. 1995;37:374-376.
  117. Olney JW, Farber NB, Wozniak DF, et al. Environmental agents that have the potential to trigger massive apoptotic neurodegeneration in the developing brain. Environ Health Perspect. 2000;108:383-388.
  118. Guilarte TR. The N-methyl-D-aspartate receptor: physiology and neurotoxicology in the developing brain. In: Slikker W, Chang DW, eds. Handbook of Developmental Neurotoxicology. San Diego: Academic Press;1998:285-304.
  119. Piani D, Fontana A. Involvement of the ysteine transport system xc- in the macrophage-induced glutamate-dependent cytotoxicity to neurons. J Immunol. 1994;152:3578-3585.
  120. Janaky R, Ogita K, Pasqualotto BA, et al. Glutathione and signal transduction in mammalian CNS. J Neurochem. 1999;73:889-902.
  121. Levy DI, Sucher NJ, Lipton SA. Glutathione prevents N-methyl-D aspartate receptor-mediated neurotoxicity. Neuroreport. 1991;2:345-347.
  122. Holmes GL, Ben-Ari Y. The neurobiology and conse-quences of epilepsy in the developing brain. Pediatr Res. 2001;49:320-325.
  123. Villeneuve N, Ben-Ari Y, Holmes GL, Gaiarsa JL. Neonatal seizures induced persistent changes in intrinsic properties of CA1 rat hippocampal cells. Ann Neurol. 2000;47:729-738.
  124. Szasz A, Bavana B, et al. Chronic low-dose maternal expo-sure to methylmercury enhances epileptogenecity in devel-oping rats. J Dev Neurosci. 1999;17:733-742.
  125. Koenig H, Trout JJ, Glodstone, Lu CY. Capillary NMDA receptors regulate blood-brain barrier and breakdown. Brain Res. 1992;588:297-303.
  126. Lagrange P, Romero IA, Minn A, Revest PA. Transcendothelial permeability changes induced by free radicals in an in vitro model of the blood-brain barrier. Free Rad Biol Med. 1999;27:667-672.
  127. Gupta A, Agarwal R, Shukla GS. Functional impairment of blood-brain barrier following pesticide exposure during early development in rats. Hum Exp Toxicol. 1999;18:174-179.
  128. Grange-Messent V, Bouchard C, Jamme M, et al. Seizure-related opening of the blood-brain barrier produced by the anti-cholinesterase compound, soman: new ultrastructural obser-vations. Cell Mol Biol (Noisy-Le_Grand). 1999;45:1-14.
  129. Bolton C, Paul C. MK-801 limits neurovascular dysfunction during experimental allergic encephalomyelitis. Pharm Exp Ther. 1997;282:397-402.
  130. Olney JW. Excitotoxic food additives: functional teratological aspects. Prog Brain Res. 1988;18:283-294.
  131. Olney JW. Glutamate: a neurotoxic transmitter. J Child Neurol. 1989;4:218-226.
  132. Morrisett RA, Mott DD, Lewis DV, et al. Reduced sensitivity of the N-methyl-D-aspartate component of synaptic transmission to magnesium in hippocampal slices from immature rats. Dev Brain Res. 1990;56:257-262.
  133. Blaylock RL. Food additive excitotoxins and degenerative brain disorders. Medical Sentinel. 1999;4:212-215.
  134. Shaw W. Biological Treatments for Autism and PDD. Overland Park, Kansas: Great Plains Laboratory;1998:53.
  135. Jones TW, Borg WP, Boulware SD, et al. Enhanced adrenomedullary response and increased susceptibility to neuropenia: mechanisms underlying the adverse effects of sugar ingestion in healthy children. J Pediatr. 1995;126:171-177.
  136. Kaneda K, Kikuchi M, Kashii S, et al. Effects of B vitamins on glutamate-induced neurotoxicity in retinal cultures. Eur J Pharmacol. 1997;322:258-264.
  137. Akaike A, Tamura Y, Sato Y, Yokota T. Protective effects of a vitamin analog, methylcobalamin, against glutamate cytotoxicity in cultured cortical neurons. Eur J Pharmacol.1993;241:1-6.
  138. Rimland B. The use of vitamin B6, magnesium, and DMG in the treatment of autistic children and adults. In: Shaw W, ed. Biological Treatments for Autism and PDD. Overland Park, Kansas: Great Plains Laboratory; 1998:176-195.
  139. Ruiz F, Alvarez G, Pereira R, Hernandez M, et al. Protection by pyruvate and malate against glutamate-mediated neurotoxicity. Neuroreport. 1998;9:1277-1282.
  140. Blaylock R. Phytonutrients and metabolic stimulants as protection against neurodegeneration and excitotoxicity. JANA. 2000;2:30-39.
  141. Saari MJ, Fong S, Shrivji A, Armstrong JN. Enriched housing mask deficits in place navigation induced by neonatal monosodium glutamate. Neurotoxicol Teratol. 1990;12:29-32.

 

Układ odpornościowy a autyzm

Rtęć uwalnia z ludzkich komórek tucznych substancje wzmagające stan zapalny,

Duraisamy KempurajShahrzad AsadiBodi ZhangAkrivi ManolaJennifer HoganErika Peterson Theoharis C Theoharides

W mózgach dzieci z autyzmem trwa stan zapalny, choć nie jest do końca jasne, co go powoduje, jak stwierdzili naukowcy.

Przebadano tkankę mózgową pobraną pośmiertnie od 11 pacjentów z autyzmem, jak również płyn mózgowo-rdzeniowy 6 dzieci z autyzmem. U każdego z nich stwierdzono aktywność układu odpornościowego, według zespołu Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore oraz University of Milan.

“Te odkrycie dowodzi teorii, że ogromną rolę w autyzmie odgrywa aktywność układu odpornościowego, chociaż nie jest do końca jasne, czy jest ona niszcząca czy korzystna dla rozwijającego się mózgu”, stwierdził Dr. Carlos Pardo-Villamizar z Johns Hopkins, który prowadził badania.

W artykule opublikowanym w Annals of Neurology, Pardo i jego koledzy opisali nadmierną aktywność chemokin układu odpornościowego u pacjentów z autyzmem.

„Ten trwający bez przerwy stan zapalny obecny był w licznych obszarach mózgu i powodowany był przez komórki znane jako mikroglej i astroglej”, powiedział Pardo.

“Naukowcy potwierdzili, że układ odpornościowy może być ważnym czynnikiem przy autyzmie, ale nie wszystkie badania to potwierdzają”, dodał Pardo.

„Chcieliśmy bardziej jednoznacznej odpowiedzi, więc zamiast ogólnie badać układ odpornościowy, skupiliśmy się tylko na jego odpowiedziach w relatywnie niewielkim środowisku układu nerwowego”.

http://www.thenewstribe.com/2011/02/10/brain-inflammation-found-in-autism/


Rtęć uwalnia z ludzkich komórek tucznych substancje wzmagające stan zapalny.

Duraisamy Kempuraj1, Shahrzad Asadi1, Bodi Zhang1, Akrivi Manola1, Jennifer Hogan1, Erika Peterson2 and Theoharis C Theoharides1,4,3,5*

1 Molecular Immunopharmacology and Drug Discovery Laboratory, Department of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Center, Boston, MA 02111, USA

2 Department of Obstetrics & Gynecology, Maternal-Fetal Medicine, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Center, Boston, MA 02111, USA

3 Department of Biochemistry, Tufts University School of Medicine, Boston, MA 02111, USA

4 Department of Internal Medicine, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Center, Boston, MA 02111, USA

5 Department of Psychiatry, Tufts University School of Medicine and Tufts Medical Center, Boston, MA 02111, USA

Journal of Neuroinflammation 2010, 7:20 doi:10.1186/1742-2094-7-20

Wnioski

HgCl2 stymuluje uwalnianie się VEGF i IL-6 z ludzkich komórek tucznych. Ten fenomen może powodować zniszczenie bariery krew-mózg i stan zapalny mózgu. Niniejsze badania opisują biologiczny mechanizm, który tłumaczy jak niskie dawki rtęci przyczyniają się do patogenezy ASD.

Fragment artykułu

Jest to pierwsze badanie potwierdzające, że rtęć nieorganiczna w koncentracji bardzo niskiej – 0.1 μM może spowodować uwalnianie się VEGF i IL-6 z ludzkich komórek tucznych. (…) Komórki tuczne, przez to że umiejscowione są w skórze, układzie oddechowym i pokarmowym stanowią potencjalne cele toksyn środowiskowych. Są one istotne w kontekście reakcji alergicznych, jak również oddziałują na nabytą i wrodzoną odporność oraz na stan zapalny. Uwzględniając fakt, że liczni pacjenci z ASD mają objawy alergiczne, które nie są uruchamiane przez IgEm warto zauważyć, że komórki tuczne mogą być stymulowane niekoniecznie przez alergeny ale przez inne czynniki ulokowane w mózgu i jelitach, w szczególności neuropeptydy takie jak SB i neurotensyna (NT). Gdy dojdzie do ich aktywacji, komórki tuczne wydzielają liczne oddziałujące na mózg i sprzyjające stanowi zapalnemu cząsteczki, co ma znaczenie przy ASD; są to histaminy, proteazy,m VEGF, prostaglandyna i cytokiny, np. IL-6. wydzielać VEGF, które poszerza naczynia krwionośne i występuje często przy odroczonych reakcjach nadwrażliwości. Komórki tuczne wydzielają VEGF, IL-6 i inne tego typu substancje “selektywnie”, bez regulacji. Mogą one niszczyć barierę krew-mózg, umożliwiając stan zapalny mózgu. Istotne, że rtęć może przekraczać tę barierę i może dojść do koncentracji jej w mózgu i to ma miejsce w długim okresie czasu. Aktywne komórki tuczne mogą niszczyć barierę krew-mózg i w ten sposób umożliwiać zwiększenie ilości rtęci w mózgu.

Mechanizm neurotoksyczności rtęci nie jest w pełni opisany. Rtęć zwiększa poziomy wapnia w komórkach PC12, a tiomersal działa w ten sposób na limfocyty grasicy. Rtęć zwiększa też poziom stresu oksydacyjnego w komórkach, na co bardzo podatne są neurony, a w szczególności mitochondria układu nerwowego. Podstawowym źródłem rtęci w pożywieniu są zanieczyszczone rtęcią etylowaną ryby, które od dawna wiązane są z uszkodzeniami neurologicznymi.

Aktywacja komórek tucznych przez rtęć może wzmagać reakcje alergiczne (…). Objawy alergiczne są często obecne u pacjentów z ASD, a ankieta przeprowadzona we Włoszech u dzieci z ASD wykazała silny związek choroby z historią alergii. Co więcej, ostatnie badania dowodzą zwiększonej ilości chorób atopowych, jak również podwyższonego poziomu IgE w osoczu i ilości eozynofilów u pacjentów z Aspergerem. W przeprowadzonych przez National Survey of Children’s Health ankietach, rodzice dzieci z autyzmem donosili o objawach alergii częściej niż u innych dzieci, w szczególności o alergiach pokarmowych. W jednych badaniach 30% dzieci z autyzmem (n = 30) miało w przeszłości atopię, w porównaniu do 2.5% dzieci z grupy kontrolnej (n = 30), a wyniki w zakresie ilości IgE w osoczu albo testów skórnych były identyczne, co sugeruje że alergie uruchomiły czynniki inne niż IgE. W innych badaniach wykazano, że pacjenci z ASD nie mieli większych predyspozycji do astmy czy wysypki alergicznej, ale uwzględniono w badaniach tylko tych pacjentów, którzy mieli pozytywne wyniki testów skórnych. Wreszcie, opublikowano artykuł stwierdzający, że ASD jest 10 razy częstsze w porównaniu do ogólnych wskaźników (1/100 dzieci) u pacjentów z mastocytozą, czyli zwiększoną ilością komórek tucznych w licznych tkankach i objawami takimi jak alergie, nietolerancje pokarmowe i zaburzenia kognicyjne “brain fog”.

Niektóre z badań nie doprowadziły do ustalenia związku między ekspozycją na rtęć ze szczepionek a autyzmem, jednak 87% dzieci wpisanych do bazy danych niepożądanych odczynów poszczepiennych USA (VAERS) ma zaburzenia autystyczne. Co więcej analiza danych z raportów medycznych Vaccine Safety Datalink doprowadziła do wniosku, że “istnieje znacznie zwiększony odsetek pacjentów z autyzmem po ekspozycji na rtęć ze szczepionek zawierających tiomersal “. Ponadto, liczne badania epidemiologiczne potwierdziły wyjątkowo istotny związek między środowiskową ekspozycją na rtęć a ASD. Dodatkowo, nisko funkcjonujący pacjenci z autyzmem mają zwiększony poziom porfiryn w moczu, co jest związane z zatruciem rtęcią. Rtęć zaburza też ścieżki metylacyjne w podatnych komórkach. (…)

ASD może być rezultatem kombinacji podatności genetycznej/biochemicznej i ekspozycji na czynniki środowiskowe, w tym – może być efektem obniżonej zdolności do wydalania rtęci i/lub ekspozycji na rtęć w istotnym dla rozwoju momencie. W wielu pracach stwierdza się, że autyzm może być powiązany z dysfunkcją układu odpornościowego, podczas gdy najnowsze prace potwierdzają, że autyzm może być neuroimmunologicznym zaburzeniem związanym z aktywacją komórek tucznych.

http://www.jneuroinflammation.com/content/7/1/20


Inne badania naukowe potwierdzające związek między objawami autyzmu a dysfunkcją układu odpornościowego znajdziesz tu.

Źródła ekspozycji na metale ciężkie

Źródła ekspozycji na metale ciężkie

 

Aluminium:

– sole aluminium używane są do nawożenia roślin

– aluminium dodawane jest do wody w wodociągach

– wiele proszków do pieczenia zawiera aluminium

– pożywienie gotowane w aluminiowych garnkach absorbuje dużo tego pierwiastka

– niektóre suplementy – minerały w płynie – zawierają aluminium

– jest to składnik aktywny w wielu antyperspirantach

 

Antymon:

– wiele odpornych na ogień tekstyliów i plastykowych przedmiotów powlekanych jest antymonem

– rury wodociągowe wyłożone są w wielu miejscach antymonem

– używa się go przy wyrobie ceramiki

– znajduje się wraz z ołowiem w bateriach

– znajduje się w farbach odpornych na słońce

– tlenek antymonu jest wykorzystywany do produkcji poliestru i podobnych materiałów

– jest używany w światłach fluorescencyjnych i olejach silnikowych

 

Arszenik:

– jest bardzo powszechny

– obecny w drewnie używanym do produkcji płotów, drewnianych elementów wyposażenia ogródka

– stosowany w nawozach

– stosowany w pułapkach na mrówki

– bardzo często dodaje się go do pożywienia dla drobiu i świń

– używany do wyrobu ceramiki

 

Bar:

– jest to biały pigment barwiący papier, ceramikę, szkło (ale w tej postaci nie jest wchłanialny)

– używa się go często przy wydobyciu gazu i ropy naftowej

– w medycynie – jako środek kontrastowy przy badaniach

 

Beryl:

– bardzo wyjątkowe zastosowania przemysłowe

– w niewielkiej ilości dodawany do miedzianych przewodów, ale wchłaniany jest dopiero gdy ulegną one korozji i maja kontakt ze skórą

 

Bizmut:

– w lekach na trawienie

– w kosmetykach

– w maściach na wysypkę u niemowląt

 

Bor:

– kwas borowy, produkty kosmetyczne zawierające bor,

– szkło i ceramika

 

Kadm:

– w bateriach które można ładować

– niekiedy w srebrnej biżuterii, w niektórych farbach i ceramice

– ma niezliczone wykorzystanie w przemyśle

– znajduje się w papierosach, palenie papierosów może doprowadzić do zwiększonego poziomu kadmu

– jest pigmentem w niektórych farbach o bardzo żywych kolorach (żółty, pomarańczowy, czerwony)

 

Chrom:

– stal nierdzewna, skóra, drewno, niektóre chemikalia

 

Kobalt:

– łączy części w metalowych maszynach

– niebieskie pigmenty w farbach

 

Miedź:

– znajduje się w licznych produktach spożywczych

– jako środek do oczyszczania basenów

– powszechnie stosowana przy produkcji przewodów, rur itp

– w niektórych rodzajach impregnowanego drewna

 

Ołów

– są niezliczone źródła ekspozycji

– znajduje się w rurach wodociągowych wyprodukowanych przed 1986 rokiem

– w pigmentach farb produkowanych do lat 70.

– przy produkcji amunicji

– przy produkcji kryształowych naczyń, mechanizmów optycznych, niektórych szklanych pojemników

– do 1996 roku wykorzystywany w produkcji puszek

– znajduje się w bateriach, paliwie lotniczym

– przy produkcji ceramiki, kosmetyków, biżuterii

– przy produkcji słodyczy różnego rodzaju

 

Mangan

– używany do produkcji elementów z żelaza

– w bateriach

– dodaje się go do paszy dla zwierząt

– w niektórych pigmentach różnych farb koloru purpurowego i zielonego

 

Rtęć:

– plomby amalgamatowe

– szczepionki

– leki przeciwalergiczne

– antyseptyki (np. tiomersal)

– często jako środek konserwujący w farbach

– używana do balsamowania

– siarczan rtęci to cynober – czerwony kamień używany do wyrobu biżuterii, kosmetyków

– używana powszechnie przy wydobyciu złota

– ryby zawierają wiele rtęci

– około 10% gabinetów dentystycznych ma podwyższony poziom rtęci, która ulatnia się do powietrza, nawet po przeniesieniu się takiego gabinetu miejsce po nim nie jest oczyszczane

– rtęci używa się do wyrobu szklanych elementów znaków neonowych

– ciekła rtęć używana była jako balast na łodziach podwodnych

– wykorzystywana w wahadłach zegarowych starego typu

– w termometrach, żarówkach fluorescencyjnych

 

Molibden:

– popularny środek nawilżający

– znajduje się w czerwonych pigmentach

– w wielu artykułach spożywczych

 

Nikiel:

– stal nierdzewna, biżuteria, narzędzia chirurgiczne i implanty

– jako katalizator w przemyśle chemicznym, np. przy wyrobie margaryny

– w dymie papierosowym

 

Platyna:

– biżuteria

– katalizatory przemysłowe

– implanty chirurgiczne

 

Tal

– w nawozach sztucznych

– w produkcji biżuterii srebrnej

– w szkłąch optycznych, detektorach promieniowania, fajerwerkach

 

Tytan:

– powszechny biały pigment

– w wyposażeniu sportowym, narzędziach chirurgicznych i dentystycznych

 

4. Chelatacja – porady praktyczne

Terapia chelatacyjna polega na podawaniu pacjentowi, u którego występuje obciążenie metalami ciężkimi, związków chelatacyjnych, które mają za zadanie usunąć metale ciężkie z organizmu.

Chelatory pojawiły się w medycynie po raz pierwszy po I wojnie światowej, podczas której zastosowano trujące gazy, zawierające m.in. arszenik. Pierwszy z chelatorów – dimercaprol, inaczej nazywany BAL zawierał atomy siarki, które były zdolne do wytworzenia silnych wiązań z arszenikiem, a następnie przenieść arszenik do układu krwionośnego i dalej – przez nerki i wątrobę – na zewnątrz organizmu. Taka terapia miała liczne efekty uboczne.

Po II wojnie światowej stwierdzono liczne przypadki zatrucia ołowiem u pracowników marynarki. Wówczas wprowadzono do użycia EDTA jako związek chelatujący ołów. W 1960 roku utworzono na bazie BAL związek chemiczny DMSA, który nie powodował już tak silnych efektów ubocznych. Aktualnie jest to najbardziej powszechny w Stanach Zjednoczonych związek używany do chelatacji rtęci, ołowiu i arszeniku.

W międzyczasie naukowcy Związku Radzieckiego opracowali kolejny związek chelatujący – DMPS. Sowieci prowadzili też badania nad kwasem alfa-liponowym (ALA), który w organizmie ulega transformacji w kwas dihydroliponowy i chelatuje rtęć i arszenik.

W oparciu o podejrzenie, iż autyzm spowodowany jest zatruciem metalami ciężkimi, chelatacja jest często stosowana w leczeniu autyzmu albo pod nadzorem lekarza albo przy użyciu powszechnie dostępnych środków. Istnieją różne protokoły chelatacji, oparte na różnych związkach chelatujących. Na tej stronie opisany zostanie tylko jeden taki protokół, który ma bardzo silne uzasadnienie naukowe i został opracowany przez biochemika i fizyka dr Andrew Hall Cutlera (doktorat z chemii na Uniwersytecie w Princeton w 1985 r., ukończona fizyka na Uniwersytecie Kalifornijskim w 1978 r., zarejestrowany jako inżynier w Kalifornii i Kolorado w 1995 r.)

Oto, co dr Andrew Cutler stwierdził w przedmowie do swojej książki „Amalgam Illness” (1999 r.):

„Lekarze – zarówno medycyny konwencjonalnej jak i alternatywnej – zwykle czekają, aż wydarzy się coś tak złego, że nie będziesz sobie umiał sam z tym poradzić. Potem wysłuchują opowieści o Twoich objawach, starają się odgadnąć co dolega i wysyłają Cię na testy, które mają to potwierdzić. Potem lekarz zagląda w swoją „książkę kucharską” po „przepis”, który ma Cię „naprawić”. Lekarze konwencjonalni przepisują zabiegi i lekarstwa, alternatywni – witaminy lub zioła. Ale podstawowa filozofa jest ta sama – użyj instrukcji obsług, aby naprawić to, co się zepsuło. Nie staraj się zrozumieć, co tak naprawdę się wydarzyło. Nie rozważaj podłoża biochemicznego. Nie staraj się zapobiec pogorszeniu, zanim ono nastąpi. Nie próbuj niczego ponad to, co jest w instrukcji. To jest paradygmat współczesnej medycyny.

Ten paradygmat doprowadził do aktualnej katastrofy z rtęcią. Każdy człowiek myślący analitycznie, przeczytałby literaturę na temat rtęci i zdał sobie sprawę z tego, że miliony ludzi są narażonych na zatrucie rtęcią, a na tę ekspozycję narazili ich właśnie przedstawiciele służby zdrowia. Ale nie piszą o tym w większości instrukcji obsługi, więc służba zdrowia uważa, że to kontrowersyjny pomysł. Ich instrukcje mówią im, aby unikać wszelkich kontrowersji, więc nie badają dalej tej kwestii – posuwają się do tego, aby przekonywać chorych ludzi, że tak naprawdę są zdrowi, zamiast wykroczenia poza swoje instrukcje i rozważenia kontrowersyjnej diagnozy jak np. zatrucie rtęcią z plomb amalgamatowych.

Katastrofa spowodowana przez rtęć jasno pokazuje, że nadszedł czas na zmianę paradygmatu odwrócenie się od podejścia bezmyślnego posłuszeństwa dla instrukcji. Nadszedł czas na uwzględnienie zrozumienia podstawowej biochemii i naukowej metody rozwiązywania problemów w praktyce lekarskiej.

Posiadając doktorat z chemii, tytuł magistra fizyki, doświadczenie w rozwiązywaniu problemów praktycznych i w badaniach naukowych z zakresu chemii i inżynierii oraz rozległą wiedzę o biochemii i medycynie, mam nadzieję, że sprostam temu nowemu paradygmatowi. Opiera się on na postrzeganiu ludzkiego organizmu jako systemu, w którym biochemia reguluje metabolizm i wpływa na fizjologię. Nowy paradygmat polega na postrzeganiu choroby jako powolnego postępu od stanu zdrowia do śmierci a nie jako nagłego, widocznego wystąpienia objawów. Nowy paradygmat nie zastąpi medycyny konwencjonalnej ani alternatywnej, ale ulepszy je i rozwinie w tych obszarach, w których książki kucharskie nie zawierają jeszcze właściwych przepisów. Przewlekłe zatrucie rtęcią jest takim obszarem.”

Na temat chelatacji dr Cutler obszernie wypowiada się w tym wywiadzie.

Mechanizm chelatacji opisany przez dr A. Cutlera znajduje swoje potwierdzenie w innej literaturze naukowej, np. „Wpływ tioli, dwutioli i wchodzących w interakcje ligand na toksyczność rtęci”, James P.K. Rooney.


Protokół chelatacji według dr Andrew Cutlera

Uwagi ogólne:

– pomimo tego, iż protokół zakłada stosowanie bardzo małych dawek przy dużej częstotliwości podawania, obserwuj dokładnie swoje dziecko podczas chelatacji, w miarę możliwości wykonuj kontrolne badania (morfologia krwi, próby wątrobowe) aby kontrolować w szczególności poziom białych krwinek i funkcje wątroby

– nie próbuj chelatować rtęci, jeśli dziecko ma jakiekolwiek plomby amalgamatowe ani też nie narażaj dziecka na ekspozycję na rtęć podczas chelatacji

Związki chelatujące używane w protokole

– kwas alfa-liponowy (ALA), który jako jedyny ma możliwość przekroczenia bariery krew-mózg i wydostania rtęci z mózgu oraz innych tkanek organizmu, jest niezbędnym elementem chelatacji

– kwas 2,3-dimerkatobursztynowy (DMSA), dostępny bez recepty w zagranicznych sklepach z suplementami

– dimerkaptopropanosulfon (DMPS), dostępny na receptę w zagranicznych aptekach

Dawki chelatora:

Dawka to 1/4 do 1 mg DMSA i/lub ALA na kg wagi ciała. Dziecko ważące 20 kg powinno zatem zacząć od dawki 5-20 mg, przy czym oczywiście rekomendowane są dawki jak najniższe. W przypadku DMPS dawka to 1/2-2 mg DMPS na kg masy ciała.

Dawkę należy bardzo stopniowo zwiększać (max o 25%). A. Cutler wielokrotnie wypowiadał się, że wyższa dawka nie oznacza wcale lepszych efektów chelatacji. Każdy organizm inaczej reaguje na zwiększanie dawki. Jej zwiększanie nie jest dozwolone w trakcie cyklu.

Częstotliwość:

– w przypadku chelatowania za pomocą DMSA – co 4 godziny (również w nocy)

– w przypadku chelatowania za pomocą ALA – co 3 godziny (w nocy można wydłużyć okres do 4 godzin)

– w przypadku dawki łączonej ALA i DMSA – co 3 godziny (w nocy można wydłużyć okres do 4 godzin)

– w przypadku chelatowania za pomocą DMPS – co 8 godzin

– w przypadku chelatowania za pomocą DMPS i ALA – co 3 godziny (w nocy można wydłużyć okres do 4 godzin)

– można przyjmować dawkę wcześniej (np. zamiast co 3 godzin można przyjąć dawkę po 2,5 godziny) natomiast nigdy później. Powyższe wskazówki to maksymalny, najdłuższy okres między dawkami.

Stosunek DMSA do ALA – każdy stosunek od 1:2 do 2:1 jest do zaakceptowania

Długość cykli

Minimalna długość cyklu to 62 godziny (2,6 doby) czyli np. od piątku popołudniu do poniedziałku rano. Po cyklu należy przerwać chelatację przynajmniej na tak długo, jak trwał cykl. Rozsądne opcje to 3 dni cyklu/4 dni przerwy albo 3 dni cyklu/11 dni przerwy ale wszystko zależy od indywidualnej tolerancji organizmu.

Inne protokoły chelatacji zakładają nierzadko podawanie tych samych chelatorów ale w większych dawkach i przy dłuższych okresach czasu. Stanowi to duże zagrożenie dla zdrowia chelatowanej osoby. Okres półtrwania chelatora wynosi 4 godziny dla DMSA I 3 godziny dla ALA. Oznacza to, że po tym czasie związek chelatacyjny osłabia swoje wiązania i rozpada się połączenie pomiędzy cząsteczką chelatora i cząsteczką rtęci czy innego metalu ciężkiego. Może dojść do powtórnego osadzenia rtęci w tkankach, czyli tzw. redystrybucji. Np. podanie dużej dawki DMSA raz dziennie przez trzy dni skutkuje takim cyklem: dawka -> redystrybucja, dawka-> redystrybucja, dawka -> redystrybucja. Podawanie DMSA co 4 godziny wygląda następująco dawka -> dawka -> dawka -> dawka -> dawka -> dawka -> dawka -> dawka -> redystrybucja. W ten sposób redystrybucja jest zminimalizowana. Rtęć uszkadza komorki za każdym razem, gdy wchodzi do tkanki i z niej wychodzi. Dlatego należy poczynić najlepsze możliwe kroki, aby zminimalizować ryzyko redystrybucji, w szczególności uwzględnić okres półtrwania chelatora przy ustalaniu protokołu chelatacyjnego.

Praktyczne porady

– chelator można podawać dziecku rozmieszany z wodą czy sokiem (w przypadku stosowania DMSA musi być to kwaśny roztwór soku). Taki roztwór nie może być długo przechowywany – około 6-8 godzin maksymalnie. Przechowywać go należy w lodówce.

– problematyczne jest często podzielenie kapsułki z ALA czy DMSA na równe dawki. Należy pamiętać, że najważniejsza jest częstotliwość dawkowania. Nieistotne, czy konkretna dawka ma 4,75 mg czy 5.25 mg, o ile jest podawana z właściwą częstotliwością. Dzielenie dawek znacznie ułatwia dostęp do wagi aptecznej albo jubilerskiej. W ostateczności można wysypać proszek z kapsułki na czystą powierzchnię i podzielić go za pomocą karty kredytowej lub żyletki na równe części.

nie dzielimy chelatorow przez podzial roztworu np. strzykawka dlatego ze nie gwarantuje to relatywnie rownych dawek. Najlepiej dzielic proszek,  roztwor chelatora (z woda czy sokiem) jedynie ma pomagac w podawaniu dawek.

Suplementacja podczas chelatacji

Zalecane podczas chelatacji suplementy i ich dawki:

Witamina C: 10 – 40 mg/kg w podziale na cztery dawki dziennie

Magnez: 20 mg/kg w podziale na cztery dawki dziennie

Cynk: 2.2 mg / kg ciala + 20 mg (1mg / funt + 20mg) w podziale na cztery dawki dziennie

Witamina E: 500 IU dziennie ;  w formie naturalnej (d-tocopherol) lub mieszaninie naturalnych tokoferoli. radzi sie unikac synetycznej wersji (dl-tocopherol)

Niezbędne kwasy tłuszczowe (najlepiej olej lniany albo rybi) – 1-3 łyżeczki dziennie

Wyciąg z ostropestu plamistego: 20-80 mg cztery razy dziennie

Molibden: 10-40 mcg/kg w podziale na cztery dawki dziennie

Selen: 2-4 mcg/kg w podziale na cztery dawki dziennie (w formie selenometioniny, selenocysteiny lub drożdzy selenowych. unikac selenitu i innych form)

Witamina A – 5 x dzienne zapotrzebowanie dla danego wieku

Witaminy z grupy B: 12.5-25 mg cztery razy dziennie

Czego można się spodziewać podczas cykli

– często po początkowej poprawie następuje tzw. „stall period” – okres stagnacji. Podczas którego nie ma wyraźnej poprawy. Nie należy wówczas przerywać chelatacji. Według A. Cutlera przynajmniej 9-15 miesięcy chelatacji potrzeba, aby w pełni stwierdzić postęp, który dzięki niej osiągnęło dziecko.

– podczas chelatacji dochodzi często do zintensyfikowania objawów kandydozy, jeżeli dziecko ma problemy z przerostem grzyba w jelicie. Kontrolowanie tej kwestii jest możliwe przy użyciu naturalnych środków powstrzymujących rozrost grzyba i zaostrzenie diety podczas cyklu chelatacyjnego.

– skutki uboczne podczas cykli – m.in. większe uczucia zmęczenia albo hiperaktywność, wyższa temperatura ciała, nieprzyjemny zapach skóry czy włosów u dziecka, wysypki na ciele.

Na każde pytanie odnośnie chelatacji chętnie odpowiemy tutaj.

Różnice między protokołem Cutlera a protokołem DAN – omówione przez dr Andy Cutlera.

donna31


Uwagi dodatkowe

Protokół tak jest zaprojektowany, żeby właśnie w bezpieczny sposób ludzie/rodzice w domu mogli chelatować podając małe dawki, a często. Nie ma niebezpieczeństwa w podjęciu chociażby próby chelatacji. Można odnieść wrażenie ze cały strach przed chelatacją bardziej wynika z tego nagłośnionego obrazu ze chelatacja jest podawana dożylnie, w warunkach szpitalnych, przy lekarzu u boku, i na donosach o komplikacjach, które wynikały u ludzi z używania ogromnych dawek i w zły sposób.

Protokół Cutlera to właśnie zaprzeczenie tego obrazu. Jest tak naprawdę niczym innym jak ułatwieniem organizmu w jego zdolnościach do usuwania rtęci samemu, zdolnościach które sam ma zablokowane.

Wyobraźmy sobie jakby organizm naturalnie sam miał odtruwać- 1)powoli, małymi kroczkami, na przestrzeni jakiegoś okresu czasu. 2) nie agresywnie, w tolerowanych dla siebie dawkach – innymi słowy nie będzie sam wyrzucał więcej rtęci, niż taką ilość, z którą może sobie poradzić.

Dokładnie tymi kryteriami kieruje się protokół Cutlera: 1) dawki tylko takie które są tolerowane i komfortowe 2) rozłożone na przestrzeni iluś dni, bo to właśnie częstotliwość podawania dawek podczas chelatacji, a nie dawka stanowi o skuteczności.

Innymi słowy, protokół naśladuje naturalne mechanizmy detoksykacyjne organizmu, a nawet więcej – usprawnia je i wspomaga dlatego bo:

  1. ludzkie organizmy i tak ewolucyjnie nie są przystosowane do detoksykacji metali, bo czy przez tysiące lat miały je wstrzykiwane do krwi, wdychały opary itp?
  2. dlatego właśnie naturalna substancja organizmu, która wyłapuje metale (glutation) ma tylko jedno wiązanie które może trzymać rtęć, i może tę rtęć zgubić. Chelatory mają dwa takie wiązania
  3. najistotniejszy chelator – ALA jest w pełni naturalną substancją, nietoksyczną, produkowaną przez sam ludzki organizm (w malej ilości), i występującą w pożywieniu, wręcz używaną w leczeniach uszkodzenia wątroby, jak sylimarol, chroniącą tkanki itp.

Mechanizm działania chelatora – ALA

Bierzemy ALA, które wchłania się z przewodu pokarmowego idzie do krwi i “rozprasza się ” do wszystkich tkanek -to właśnie unikatowa zdolność ALA – i tak sobie krąży, krąży po tkankach, używając krwi jako “autostrad”.

I jeżeli przy swojej chaotycznej podróży napotka na atom Hg, tworzy z nim więź dwutiolową o charakterze pierścienia (hg jest zamykane w tym pierścieniu) i dalej sobie krąży po tkankach gdzie chce jako taki chelat Hg-ALA.

W tej podróży oczywiście napotka na główną autostradę – krwioobieg – I STĄD JEST DROGA DO WYDALENIA bo krwioobieg przechodzi przez filtr jakim jest WATROBA.

I to właśnie ona dokonuje filtracji hg-ala z krwi i do wydalenia z żółcią (głównie) do układu pokarmowego chelatu hg-ala i stąd z organizmu (mała część tylko idzie do nerek).
ALA tak naprawdę de facto tylko ułatwia przepływ hg (które bez ala, byłoby zamknięte w tkankach) z tkanek do wątroby.

Dlatego jedna pojedyncza dawka ALA – a juz TYM BARDZIEJ DUŻA – nie ma efektu odtruwającego bo wątroba nie ma dość czasu żeby wyłapać cale ala-hg które wytworzyło się w organizmie.

Dlatego podając w malej dawce, przez 3 dni dajemy wątrobie DOŚĆ CZASU, by dostateczna ilość hg-ala trafiła do krwiobiegu. I dlatego pojedyncze wielkie dawki szkodzą, bo nie ma wydalenia tylko mobilizacja przez ALA (jak napotyka) i porzucenie przez ALA jak trzy godziny się kończą i ALA kończy swoje życie (bo po trzech godzinach jest zmetabolizowane w tkankach).

Mechanizm działania chelatora – ALA a DMSA

DMSA działa w przestrzeni międzykomórkowej. nie wchodzi do jadra komórki -robi to ALA za to.

DMSA będąc w krwi może – na zasadzie pewnych prawd/sił fizycznych, które istnieją między krwią a komórką “zmusić” komórkę do “oddania” rtęci. Sęk w tym, że często organizmy zatrute są zbyt energetycznie upośledzone, by komórki miały dość “sił”/energii, by to zrobić same. ALA za to działa w przestrzeni między- i wewnątrzkomórkowej i dosięgnie rtęć wszędzie, nie tylko w mózgu, także w tych częściach ciała gdzie DMSA nie dało rady.

Poza tym nawet kiedy DMSA wyłapie juz rtęć, nie jest powiedziane, że pojawi się to w moczu! bo dmsa-hg z krwi musi najpierw tam trafić i musi przejść przez nerki i wątrobę,
by to się stało musi dojść do skomplikowanych “operacji logistycznych”, by coś szkodliwego, złego dla organizmu, co jest “stresem”, rzeczywiście przeszło przez te nerki i wątrobę. Między innymi potrzebne są odpowiednie sygnały, hormony, odpowiednia wydolność organizmu – a to już często jest zaburzone u osób czy zatrutych czy po prostu chorych (nawet na zwykłą grypę).

ALA dociera wszędzie, nie tylko do mózgu, wiec zaczynając od ALA, wyprowadzamy rtęć i z organizmu i od razu z mózgu! Pod warunkiem, że podajemy ALA w małych dawkach wg okresu półrozpadu.

ALA właśnie przez swoja właściwość docierania wszędzie jest najsilniejszym chelatorem – bo “wypędzi”, zmobilizuje rtęć z każdego kąta organizmu.

lucky.jinx

Chelatacja wg Cutlera a chelatacja wg DAN

Oto post dr A. Cutlera na temat różnic pomiędzy chelatacją według jego protokołu a chelatacją na sposób DAN. Jest to odpowiedź na post jednego z użytkowników grupy yahoo autism-mercur. Tłumaczy różnice pomiędzy jego protokołem a protokołem DAN.

—–na grupie Autism-Mercury, MacsM7 napisał:

 

„Cześć,

Mój lekarz DAN, którego odwiedzamy od czterech lat”

 

Szczerze mówiąc, fakt że po czterech latach wciąż potrzebujesz lekarza DAN, budzi zastanowienie. Do tego czasu powinieneś już widzieć doskonałą lub dramatyczną poprawę, gdyby którakolwiek z terapii podziałała. Przez „dramatyczną” mam na myśli, że dziecko nie mówiło wcale a teraz mówi w sposób gramatycznie poprawny

 

„zaproponował protokół chelatacji dla mojego syna, który różni się od tego, który Ty

polecasz. Jako, że czytam Twoje posty z dużym zainteresowaniem i podziwem, chciałbym

prosić o Twoją opinię, zanim zdecyduję, co zrobić. Mój syn ma 11 lat (waży 100 funtów) i

w teście na wysokim poziomie wyszła mu rtęć, srebro, nikiel i aluminium”

 

Sposób, w jaki to ująłeś, sugeruje że był przeprowadzony test prowokacyjny z moczu, który nie ma kompletnie żadnego znaczenia i użyteczności diagnostycznej. Właściwym testem jest „Hair Element Profile” z Doctor’s Data (…). Poza tym – czy Twój syn ma plomby amalgamatowe? Nie może być wtedy chelatowany. Musi je najpierw usunąć.

 

„Nasz lekarz zasugerował 12-tygodniowe cykle: ALA w dawce 100 mg trzy razy dziennie”

 

Jeżeli jedyną rzeczą, jaka mi się uda, będzie odwiedzenie Cię od tego pomysłu, będzie to warte poświęconego czasu.

Jedną z ogromnych zalet wielu lat mojego doświadczenia z tym, co dzieje się z dorosłymi kiedy chelatują się w ten sposób jest to, że mogłem przeczytać miliardy relacji z pierwszej ręki odnośnie tego, jak naprawdę czują się osoby chelatowane najróżniejszymi protokołami, jakie można sobie tylko wyobrazić – osoby, które mogą opisać bardzo dokładnie, jak się czują. Niewłaściwe użycie ALA, poprzez koncentrowanie rtęci w mózgu zamiast jej wydalanie, zwiększa problemy neurologiczne i psychiczne.

 

„DMSA 500 mg 3 razy dziennie przez 3 dni, a potem 11 dni przerwy i powtórka, do tego

specjalnie dobrany preparat detoksykujący z rtęci składający się z witaminy C, E, B6,

tauryny, cynku, selenu, melatoniny”

 

To nie jest preparat detoksykujący z rtęci. Nie mam pojęcia, dlaczego ktokolwiek mógłby go tak nazwać. Nie wiem też, czemu miałby być „specjalnie dobrany”, jako że łatwo możesz zdobyć dowolną kombinację tych preparatów, które są dostępne na rynku bez recepty, z wielu źródeł.

Twoje dziecko potrzebuje właściwych suplementów, niezależnie od tego, czy go chelatujesz. Chelatacja tego nie zmieni.

 

„Nasz lekarz powiedział, że NIE ma zbyt dobrych rezultatów tylko przy zastosowaniu tego

protokołu chelatacji”

 

To mnie nie dziwi. Dziwi mnie, że on uważa, iż taki protokół raczej poprawi stan pacjenta, niż go pogorszy. Spróbuj właściwego protokołu chelatacji, który u większości ludzi spowodował coś pomiędzy zauważalnym a dramatycznym polepszeniem. Przeczytaj sekcję ankiet („polls”) i doniesień o postępach („love letters”) w tej grupie dyskusyjnej.

Mam pewien pomysł. On każe dać Twojemu dziecku 1.500 mg DMSA w dniach cyklu i 300 mg ALA codziennie. Użyj po prostu mojego protokołu raz czy dwa i zobacz, co się stanie. Wtedy będziesz mógł zdecydować, czy spróbować drugiego protokołu i je porównać. Użyj może 50 mg DMSA i 25 mg ALA co 3 godziny w dzień (i co 4 godziny w nocy, aby się trochę wyspać) przez 3 dni. To 350-400 mg DMSA i 175-200 mg ALA. O WIELE mniej, niż przepisał lekarz DAN.

 

„ale dodanie dożylnego glutationu raz w tygodniu przynosi doskonałe rezultaty.”

 

Muszę ugryźć się w język. Mam wiele telefonów od lekarzy alternatywnych, którzy pytają mnie, co do (@#*&$*( dzieje się, że kilku ich kolegów twierdzi, że dożylny glutation sprawia, że KAŻDY CZUJE SI LEPIEJ ale gdy ONI używają go na SWOICH pacjentach, połowa z nich czuje się gorzej. Potwierdzają to liczne doniesienia – kilka z nich na tej liście – rodziców, którzy popełnili ten błąd, że pozwolili lekarzom podać to ich dziecku. Pogorszenie jest zwykle długoterminowe albo trwałe. Dzieje się to dlatego, ze wielu lekarzy nie zdaje sobie sprawy z efektów ich terapii (standardowe 36-godzinne zmiany i 12-godzinne okresy odpoczynku, czego większość z nich doświadcza na swoich stażach to jeden ze sposobów na wypranie człowiekowi mózgu i takie praktyki w obozach jenieckich stanowiły zbrodnie wojenne. Po tych doświadczeniach nie zawsze potrafią dostrzec w obrazie klinicznym coś, co nie zgadza się z tym, czego dowiedzieli się od autorytetów).

Jeśli znasz poziom cysteiny w osoczu Twojego dziecka, możesz zdecydować czy warto zwiększyć u niego podaż tioli (siarki) ale nie ma powodu aby podawać dożylny glutation – jeśli jest potrzeba, wystarczy podać preparaty doustne, które są skuteczniejsze i dłużej utrzymują się w organizmie.

Jestem też ciekawy, dlaczego lekarz chce chelatować dziecko, jeśli sądzi, że pomoże mu właśnie dożylny glutation a chelatacja nie jest bardzo pomocna? To nie ma wcale sensu.

Na marginesie, jeśli Twój lekarz nie wie jaki jest poziom cysteiny w osoczu dziecka a chce wstrzyknąć mu glutation, naprawdę chciałbym poświęcić więcej czasu aby Cię przekonać, żebyś poszedł do innego lekarza. Jest to najbardziej podstawowy wskaźnik metabolizmu siarki, jest to niedrogie i łatwe badanie, i jest częścią badania, które przepisuje większość lekarzy DAN.

 

Po pierwsze, dyskutując na temat protokołu DAN!, należy zauważyć, że na początku kilku pierwszych lekarzy DAN! stosowało protokół z mojej książki „Amalgam Illness”. Mieli oni doskonałe rezultaty. Musieli jednakże poświęcić wiele czasu na kłótnie z rodzicami o konieczność wstawania w nocy, bo lekarze sami nie byli do końca przekonani czy to jest niezbędne (nie chelatowali wcześniej nikogo albo używali protokołów, gdzie pacjent nie musiał wstawać w nocy).

Na podstawie doskonałych reakcji pacjentów uzyskanych podczas stosowania protokołu opierającego się na niskiej dawce podawanej co 3-4 godziny, DAN! zdecydował wykorzystać protokół ALA i DMSA. Jednakże, z uwagi na fakt, że nikt na ich spotkaniu nie pojmował zasad farmakokinetyki i nie byli w stanie dojść do tego, dlaczego podawanie dawki co 3-4 godziny było kluczową częścią protokołu, zdecydowali, że nie będzie różnicy w tym, żeby podawać ją co 8 godzin i w ten sposób arbitralnie zmienili protokół. Arbitralnie zdecydowali też, że skoro w jednym z podręczników mowa jest o dawce 10mg/kg DMSA co 8 godzin, a nie rozumieli po co używać mniej, zmienili też dawkę – bo więcej musi znaczyć lepiej, a użycie wyższej dawki musi znacznie przyspieszyć chelatację.

A zatem stosowany protokół DAN! został wymyślony w pokoju pełnym lekarzy, którzy nigdy wcześniej nie używali go klinicznie i nie rozumieli, jakie ważne różnice były między tym protokołem, a tym który przynosił im tak duże sukcesy. W zasadzie byli tak aroganccy w swojej ignorancji, że uwierzyli, iż ich brak zrozumienia wystarczy aby zmienić protokół i aby on działał, pomimo że nie wypróbowali go na ludziach ani zwierzętach przed wprowadzeniem.

Jest to ta sama kombinacja arogancji i ignorancji, która prowadzi do tego, że większość pediatrów wciąż wstrzykuje dzieciom tiomersal w szczepionkach, które mają w swoich magazynach, zamiast stracić pieniądze i wyrzucić je na śmieci, bo lekarze nie dostrzegają, jak tiomersal krzywdzi dzieci i są pewni, że wiedzą wszystko, co należy wiedzieć na ten temat. Niestety jest to częścią kultury medycznej i nie jest ograniczone tylko do społeczności medycyny głównonurtowej czy alternatywnej.

A zatem, po spotkaniu DAN!, powstał nowy, losowo zmodyfikowany i nie przetestowany, protokół. Jak można łatwo sprawdzić w postach tej listy i w dziale „ankiety”, wiele dzieci, którym poprawiało się na protokole co 4 godziny zostało przestawionych na protokół ośmiogodzinny i zaczęło im się pogarszać. Gdy rodzice zauważyli to i powrócili to protokołu czterogodzinnego, nastąpiło znów polepszenie.

Jest to nieformalne ale jednak badanie z wykorzystaniem grupy kontrolnej, które jest dowodem uznawanym przez wszystkich lekarzy. Dostarczyło dowodu, że protokół oparty na niskich dawkach podawanych co 3-4 godziny jest lepszy od ośmiogodzinnego. Podobnie do lekarzy głównego nurtu, również lekarze DAN zignorowali te wyniki, gdyż nie zgadzały się z ich zdaniem.

Tak naprawdę, przy wykorzystaniu protokołu co 3-4 godziny na początku lekarze DAN widzieli szybką poprawę u pacjentów. Po zmianie na protokół ośmiogodzinny, u około 60% pacjentów doszło do pogorszenia albo powolnego i niewielkiego polepszenia i lekarze są teraz bardzo zainteresowani innymi terapiami zamiast chelatacji.

Wierzę, że te doniesienia lekarzy DAN są właściwe. Dramatyczny postęp przy chelatacji co 3-4 godziny, pogorszenie ewentualnie średnie polepszenie przy chelatacji co 8 godzin. Myślę, że takie są reguły. Są one spójne z tym, co opisywane jest na tej liście i z tym, co słyszałem od wielu dorosłych, z tym co wynika z podstaw farmakologii i farmakokinetyki i z tym, jak sam się czułem gdy byłem bardzo zatruty i chelatowałem się na różne sposoby, zanim wykombinowałem, co powinienem robić.

Różnica w częstotliwości podawania pomiędzy protokołem DAN (ALA co 8-12 godzin, DMSA co 8 godzin) i protokołem „Andy’ego” (DMSA co 4 godziny lub częściej, ALA co 3 godziny lub częściej) jest łatwa do wyjaśnienia. Po pierwsze, chelatory spełniają dwie funkcje. Mobilizują metale ciężkie. Wiążą też je ze sobą. NIE „trzymają się mocno” i NIE wiążą się nieodwracalnie. Podnoszą i porzucają metale dość często. Trzeba zatem utrzymywać pewną równowagę między mobilizacją i wiązaniem, aby chelator mógł złapać większość metali ciężkich a nie pozwalał, aby ponownie osadzały się one w ciele. Aby tak było, poziom chelatora we krwi musi być w miarę stały. To jest osiągane poprzez podawanie ich w okresie półrozpadu, aby uniknąć fluktuacji we krwi. Okres półrozpadu DMSA (zmierzony u dzieci) wynosi 2.5-3.5 godzin. Kinetyka ALA jest bardziej skomplikowana, ale adekwatny okres półrozpadu wynosi 1.5-2.5 godzin. Wartości szczytowe trzeba przesunąć o 2 godziny, gdyż dwie godziny zajmuje powolna absorpcja chelatora, kiedy podaje się go doustnie. DOKŁADNIE jak długo czekać między dawkami, to różni się u różnych osób i ja określiłem te wartości na podstawie doświadczeń wielu osób. Teoretycznie są mocno podbudowane i zweryfikowane empirycznie. Nie mogę powiedzieć Ci dokładnie dlaczego najlepiej brać ALA co 3 godziny, a DMSA można wziąć i po 5 godzinach i będzie w porządku – ale na pewno mogę stwierdzić, że 8 godzin to okres poza jakimkolwiek zdrowym rozsądkiem.

Weź pod uwagę też, że każdy jest inny. Każdy jest unikatową jednostką. To jest prawdziwe z punktu widzenia społecznego i biochemicznego. A zatem, pomimo że jest całkowita pewność, że powyższe zasady stosują się do dużych grup ludzi, pewne jednostki mogą potrzebować innego protokołu i w każdej dużej grupie ludzi jest kilka osób, które będą funkcjonować lepiej niż na uniwersalnym protokole. Prowadzi to do następujących wniosków, które jak sądzę podzieli każda rozsądna osoba:

  1. Spróbuj „najlepszego” podejścia, które ma działać na każdego. Po prostu je wypróbuj.
  2. Jeśli dana osoba nie funkcjonuje dobrze na tym „najlepszym” podejściu, a służy jej coś innego – uszanuj jej indywidualne potrzeby i rób tak, żeby było dla niej jak najlepiej.

Zauważ też, że istnieje jeszcze jedna implikacja sformułowania „każdy jest inny”. Nie u wszystkich dzieci z autyzmem rtęć (czy inny metal ciężki) stanowi podłoże autyzmu. Potrzebna jest dobra diagnostyka. Jakikolwiek doktor, który chelatuje KAŻDE dziecko, które do niego przyjdzie, jest w błędzie. Po pierwsze trzeba spróbować ustalić, co jest nie tak i to leczyć. Jeśli terapia nie przynosi rezultatu, należy wrócić do diagnozowania. Diagnoza to tylko opinia na temat tego, co może się dziać. Opinie mogą być mylne.

Jeśli chodzi o różnice w dawkowaniu między protokołami „Andy’ego” i DAN! ważne jest to, że zwiększenie dawki powoduje nagłe zwiększenie efektów ubocznych ale niekoniecznie zwiększa o wiele wydalanie metali. Podwajanie ilości DMSA i ALA podwaja efekty uboczne. Przyspiesza wydalanie metali o mniej niż 33%. Jeśli używasz takiej dawki chelatora, że jest reakcja i są też efekty uboczne – nie ma potrzeby przyspieszać. Możesz podwoić dawkę i zamiast zauważalnych efektów ubocznych mieć potworne i nie do zniesienia efekty uboczne – a w efekcie wydalisz daną ilość metali w 3 miesiące zamiast w 4. Poza tym zwiększenie efektów ubocznych spowoduje zmniejszenie się Twojej zdolności do częstszego chelatowania, a zatem trzymanie się niższych dawek i chelatowanie się co tydzień lub co drugi tydzień tak naprawdę spowoduje szybsze wydalanie metali, niż podanie bardzo wysokiej dawki i poświęcenie tygodni na to, żeby pozbierać dziecko do kupy po każdym cyklu. Najlepiej to widać w dyskusjach o grzybach, które są bardzo problematyczne dla dzieci.

Podsumowując różnice w dawkowaniu i podawaniu:

 

8-godzinny protokół kontra 3-4 godzinny protokół. Po co podawać częściej? To jest niezbędne po to, aby większości dzieci mogło się polepszyć. Oparte jest to na tym, że wielu lekarzy DAN widziało ogromną poprawę gdy chelatowali w ten sposób, a przy podawaniu co 8 godzin poprawa znikła.

1500 mg/dziennie kontra 350 mg/dziennie. Po co używać więcej DMSA/ALA? Nie ma potrzeby używać tak wiele, gdyż dziecko przez to bardzo źle się czuje, a tak naprawdę nie idzie to wszystko o wiele szybciej.

Policzę to dla Ciebie i zobaczysz, o co mi chodzi z dawkami. Właściwe wzory są w dodatku w mojej książce „Amalgam Illness”.

Każde 500 mg DMSA usuwa (500/50)^0.409=2.56 razy tyle metali co 50 mg dawka

3.500 mg dziennie usuwa 7.69 jednostek metali.

750 mg dziennie usuwa 7.00 jednostek metali.

Różnica w ilości usuwanych metali wynosi 10% w tym przypadku. Jeśli podasz 100 mg DMSA co 4 godziny a jeśli podasz 500 mg DMSA co 8 godzin, ten pierwszy protokół usunie 21% więcej metali niż drugi.

Podobnie dla ALA obliczenia wyglądają następująco:

Trzy dawki po 100 mg usuną 5.29 jednostek metali, a siedem dawek po 25 mg usunie 7 jednostek metali. W okresie 24 godzin protokół z niższą dawką usunie więcej metali.

Ważne, aby pamiętać, jak biochemia człowieka zachowuje się w obecności metali ciężkich. Dlaczego to taki zły pomysł, aby metale „latały” po całym organizmie przy losowym podawaniu chelatora? Czy metale po prostu nie wyjdą same?

Chodzi o to, że metale NIE zostają tam, gdzie są, jeśli już wyjdą. Chelatory mogą przesuwać metale po całym organizmie. Najgorzej, gdy umiejscowią się w mózgu i wątrobie. Wiele metali siedzi cicho w mięśniach, kościach, nerkach i nie powoduje zbyt wiele szkody. Można je niestety wprowadzić DO mózgu i wątroby, kiedy nie ma kolejnej dawki chelatora, aby wydalił metale. Niewłaściwa chelatacja ze zbyt długimi odstępami między dawkami może sprawić, że ludzie będą BARDZIEJ zatruci, gdyż ZWIĘKSZY się ilość metali toksycznych w mózgu i wątrobie, nawet jeśli ogólnie ilość metali w organizmie zmaleje. Wielu dorosłych doświadczyło tego przez wiele lat, a jak eksperymentalnie zademonstrowali lekarze DAN – dzieje się tak też u dzieci. Właściwa chelatacja sprawia, że stan się POPRAWIA. Niewłaściwa chelatacja sprawia, że niektóre rzeczy się POGORSZĄ. Wtedy WIĘCEJ czasu zabierze ewentualna poprawa niż gdyby od początku chelatować właściwie.

Mam nadzieję, że ten dość długo post wyjaśni różnice pomiędzy protokołami DAN! i Andy’ego i wyjaśni, dlaczego ważnym jest aby chelatować w określony sposób.

Mam nadzieję, że rozważysz te zadanie domowe i spróbujesz chelatować na obydwa sposoby, jeśli nadal rozważasz zastosowanie protokołu DAN! albo jeśli Twój lekarz na to nalega.